德喜曲妥珠单抗(DS-8201)适应症？是治疗什么的？

    2019年12月，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu;Daiichi Sankyo）获得了加速批准，用于患有不可切除或转移性人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的成年患者，这些患者在转移性环境中接受了2次或更多次基于抗HER2的治疗方案。

   2022年5月，FDA批准了常规批准，对患有不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者进行了更新的适应症，这些患者在转移性环境或新辅助或辅助环境中接受过基于抗HER2的治疗方案，并且在完成治疗期间或6个月内出现疾病复发。

   2021 年 1 月，FDA 批准 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki 用于既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性 HER2 阳性胃癌或胃食管癌 （GEJ） 腺癌的成年患者。

   临床研究

   DESTINY-Breast01研究结果导致fam-trastuzumab deruxtecan-nxki的初步批准。该临床试验招募了184名HER2阳性，不可切除和/或转移性乳腺癌的女性患者，她们在转移性环境中接受了2次或更多次先前的抗HER2治疗。

   这些患者在转移性环境中进行了大量预处理，在接受fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki之前每3周接受多达17次治疗。研究人员每6周通过成像测量肿瘤缩小。客观缓解率为60.3%，中位缓解持续时间为14.8个月。

   临床试验 DESTINY-Breast03 进一步测量了疗效，招募了 524 名 HER2 阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌患者，这些患者既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗，治疗转移性疾病或在完成新辅助或辅助治疗后 6 个月内出现疾病复发。研究人员以 1：1 的比例随机分配患者，每 3 周静脉输注一次 fam-曲妥珠单抗 deruxtecan-nxki 或 ado-曲妥珠单抗恩坦辛，直到发生不可接受的毒性或疾病进展。

   对于接受 fam-曲妥珠单抗 deruxtecan-nxki 的患者，基于可测量疾病的患者的 ORR 为 82.7%，对于接受 ado-曲妥珠单抗依坦辛的患者，ORR 为 36.1%。

   DESTINY-Gastric01 在 188 例 HER2 阳性局部晚期或转移性胃癌或 GEJ 腺癌患者中测得疗效，这些患者在至少 2 种既往方案（包括曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗）中进展。

   研究人员以 2：1 的比例随机分配患者，每 3 周静脉注射一次 fam-曲妥珠单抗 deruxtecan-nxki，或每 2 周接受一次异替康或每周接受一次紫杉醇。fam-曲妥珠单抗 deruxtecan-nxki 组的确诊 ORR 为 40.5%，而接受伊立替康或紫杉醇治疗的患者为 11.3%。

   作用机制

   Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki 是一种 HER2 靶向抗体-药物偶联物。人源化的抗HER2 IgG1抗体曲妥珠单抗通过可切割的连接子附着在小分子deruxtecan（DXd）上。曲妥珠单抗与肿瘤细胞上的HER2结合并阻止生长。肿瘤细胞内化抗体，溶酶体酶切除DXd.DXd在复制过程中引起DNA损伤和凋亡细胞死亡作为拓扑异构酶I抑制剂。

   剂量和给药

   临床医生不应将 fam-曲妥珠单抗德鲁司坦-nxki 替代或与曲妥珠单抗或阿多曲妥珠单抗依坦辛一起使用。患者应预先使用止吐药，以防止化疗引起的恶心和呕吐。管理不良反应 （AE） 可能需要暂时中断、减少剂量或停用 fam-曲妥珠单抗 deruxtecan-nxki。

   乳腺癌的推荐剂量为5.4mg/kg，胃癌的推荐剂量为6.4mg/kg，每3周（21天周期）静脉输注一次，直到疾病进展或不可接受的毒性。

   不良反应

   最常见的AE（发生率为20%或更高）是恶心，白细胞计数减少，血红蛋白减少，中性粒细胞计数减少，天冬氨酸氨基转移酶增加，疲劳，淋巴细胞计数减少，呕吐，血小板计数减少，血碱性磷酸酶增加，脱发，便秘，低钾血症，食欲下降和腹泻。

   警告和注意事项

   处方信息有一个盒装的间质性肺病（ILD）警告。ILD 和肺炎（包括致命病例）已报告为 fam-曲妥珠单抗 deruxtecan-nxki。临床医生应监测并及时检查体征和症状，包括咳嗽、呼吸困难、发热和其他新发或恶化的呼吸道症状。

   临床医生应告知患者风险，并立即报告症状。2 级或更高 ILD/肺炎患者应永久停止治疗。

   患者可出现重度中性粒细胞减少，包括使用 fam-曲妥珠单抗 deruxtecan-nxki 治疗时中性粒细胞减少性发热。临床医生应在开始治疗前、每次给药前并根据临床指征监测全血细胞计数。中性粒细胞减少症的严重程度可能会影响剂量中断或减少。

   接受 fam-曲妥珠单抗 deruxtecan-nxki 治疗的患者可能会出现左心室射血分数 （LVEF） 降低。临床医生应在开始治疗前评估LVEF，并根据临床指征定期评估。

   如果左心室血分数降低，应中断治疗;如果临床医生确认左心室血分数低于 40% 或绝对低于基线水平的 20%，则应永久停止治疗。有症状的充血性心力衰竭患者应永久停止治疗。

   怀孕和哺乳期

   没有妊娠数据。处方信息有一个盒装的胚胎 - 胎儿毒性警告。

   家族曲妥珠单抗 deruxtecan-nxki 的拓扑异构酶抑制剂成分 DXd 靶向主动分裂细胞并破坏 DNA，当给予孕妇时，DNA 可导致胚胎-胎儿伤害。具有生殖潜力的女性应在开始治疗前验证妊娠状态，并在治疗期间和最后一次给药后至少7个月内使用有效的避孕措施。具有生殖潜力的女性伴侣的男性患者应在治疗期间和最后一次给药后至少4个月内使用有效的避孕措施。

   尚无关于母乳、母乳喂养或产奶中存在 fam-曲妥珠单抗 deruxtecan-nxki 的数据。母亲不应在治疗期间和最后一次给药后7个月内进行母乳喂养，以避免儿童严重的AE。