治疗急性髓系白血病及系统性肥大细胞增生症新药—米哚妥林

　　急性髓系白血病是一组造血干细胞异质克隆性疾病,基因突变是除染色体异常之外,肿瘤细胞重要遗传学改变的特征。

　　米哚妥林(midostaurin)由瑞士诺华制药公司研发,是多重酪氨酸激酶受体抑制药,美国食品药品管理局(FDA)于2016年2月19日授予米哚妥林与其他化学治疗(化疗)药联用,治疗新诊断为FLT3基因突变的急性髓系白血病(AML)成年患者突破性治疗药的地位,并给予快速通道审评的待遇。2017年4月28日获得FDA批准上市,商品名为Rydapt®。此外,同时获批可用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)等适应证。该文对米哚妥林的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

　　1 非临床药理毒理学

　　致畸、致突变

　　尚未对米哚妥林进行致癌性研究。米哚妥林无基因毒性,体外细菌回复突变试验(Ames试验)或中国仓鼠V97细胞试验均为阴性。体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验,米哚妥林能增加多倍体细胞的突变频率,但不引起染色体断裂。体内大鼠骨髓微核试验,给予最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)200 mg·kg-1,按体表面积计算,1 200 mg·(m2)-1,相当于人用推荐剂量的20倍,不发生染色体断裂。

　　对生殖能力的影响

　　分别对雄、雌性大鼠饲喂米哚妥林10,30和60 mg·kg-1·d-1,按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)计算,分别相当于人用推荐剂量的0.01,0.05和0.1倍,雄大鼠服药剂量≥10 mg·kg-1·d-1时,观察到睾丸退行性变和萎缩,剂量为60 mg·kg-1·d-1,精子计数减少,活动度降低和生殖器官质量降低;而观察到雌性大鼠胚胎再吸收增加,受孕率、植入物和活胚胎数降低。在一项对雄性犬进行为期3个月的毒理学研究,给予≥3 mg·kg-1·d-1的剂量,相当于人用推荐剂量药物接触量的0.01倍,出现精子抑制作用。

　　2 临床药理毒理学

　　作用机制

　　米哚妥林是多重酪氨酸激酶受体的小分子抑制药。体外生化或细胞试验表明,米哚妥林及其人体内主要活性代谢物CGP62221和CGP52421有抑制野生型FLT3基因、FLT3-ITD突变和酪氨酸激酶结构域(tyrosine kinase domain,TKD)突变、酪氨酸蛋白激酶KIT基因(tyrosine-protein kinase Kit,KIT)的野生型和D816V突变体、血小板衍生生长因子受体α/β(platelet derived growth factor receptor,PDGFRα/β)、血管内皮生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR-2)及丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)族成员的活性。米哚妥林显示抑制FLT3基因受体信号和细胞增殖的能力,诱导白血病细胞表达ITD和TKD突变体的FLT3受体凋亡或过量表达野生型FLT3和血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)受体细胞。米哚妥林也抑制肥大细胞KIT信号、细胞增殖和组胺释放的能力,并诱导细胞凋亡。

　　药效学

　　体外活性 米哚妥林及其代谢物CGP62221和CGP52421通过对酪氨酸激酶受体FLT3和KIT的抑制作用对于控制AML和SM病变起重大作用。抑制FLT3 D835Y的半数抑制浓度(IC50,单位:nmol·L-1)分别为3.6及6.0,2.29和10.2;抑制FLT3的IC50分别为19.8,11.3和59.5,均能使白血病细胞繁殖周期停滞,表达细胞突变受体凋亡或过量表达野生型FLT3受体;抑制蛋白激酶Cn的IC50 分别为160、无适用数据(not applicable,NA)和NA; 抑制KIT的IC50分别为330及600、NA和NA,能干扰KIT的异常信号,在表达KIT基因突变的BaF3细胞系和原发性肿瘤肥大细胞中,抑制肥大细胞的繁殖、生存和组胺释放;抑制脾脏酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,Syk)的IC50分别为8.38,95及140,3.11和110;抑制集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor,CSF1R)的IC50分别为25.9,NA和27.9;抑制血小板衍生的生长因子受体ɑ(PDGFRɑ)的IC50分别为34.2,NA和223;抑制PDGFRβ 的IC50分别为35.2,NA和NA;抑制丝氨酸/苏氨酸的蛋白激酶Cɑ(protein kinase Cɑ,PKCɑ)的IC50分别为203,22及280,152和927;抑制PKCβ1的IC50分别为263及30,NA和631;抑制PKCβ2的IC50分别为119及31,NA和NA;抑制PKC-g 的IC50分别为24,NA和NA;抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体KDR的IC50分别为86,NA和NA;抑制纤维母细胞生长因子受体-2(fibroblast growth factor receptor-2,FGFR-2)的IC50分别为91,未评估(not evaluated,NE)和NE;抑制原癌基因酪氨酸蛋白激酶(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase,ROS1)的IC50分别为NA,22.9和NA。

　　心脏电生理学 一项随机、安慰药、阳性药莫西沙星(moxifloxacin)对照,多剂量、盲态、平行组研究,评价口服米哚妥林75 mg,bid,为期3 d,对QTc间期延长的影响。结果表明,QTc间期延长或米哚妥林及其活性代谢物CGP62221和CGP52421的浓度与QTc间期变化之间的关系均无临床意义。研究持续时间似乎不足以评价代谢物CGP52421对QT/QTc间期的影响。汇总晚期SM患者的临床研究结果表明,有4.7%患者基线后QTcF间期>480 ms,未发现有患者QTcF间期>500 ms,另有6.3%患者与基线比较,QTcF间期>60 ms。另一项对于AML患者的随机、安慰药对照的研究,QTcF间期>480 ms,服药组与安慰药组分别为10.1%和5.7%;QTcF间期>500 ms,分别为6.2%和2.6%;QTcF间期>60 ms分别为18.4%和10.7%。

　　米哚妥林的药动学显示出依时性特征,开始服药的第1周,血浆药物谷浓度(Cmin)开始上升,约4周后,达到Cmin的最高值,其后,下降至稳态;活性代谢物CGP62221有类似的趋势;而另一个代谢物CGP52421恰好相反,血浆药物浓度持续增加,4周后达到稳态。进食时口服米哚妥林50或100 mg,bid,米哚妥林及其代谢物CGP62221和CGP52421的Cmin最高值和稳态相似,但其Cmin和AUC0-168h的均值与SD分别仅为空腹服药的(38±7)%、(28±3)%和(22±5)%。

　　吸收 空腹服药,达到血浆药物浓度峰值(Cmax)的时间(tmax)均值为服药后1 h(1~3)h。进食标准餐(含脂肪50 g、蛋白21 g和碳水化合物18 g,相当于1 913.46 J)和进食高脂餐(含脂肪66 g、蛋白32 g和碳水化合物64 g,4 216.31 J)与空腹服药比较,米哚妥林的接触量用AUCinf表示,分别增加22%和59%。Cmax分别减少20%和27%。进食标准餐和高脂餐时服药,达到tmax的时间均延迟,中位tmax分别为2.5 h及3.0 h。

　　分布 米哚妥林的表现分布容积几何估算均值与变异系数(CV)为95.2 L(31%)。米哚妥林及其代谢物主要分布于血浆。在体外,米哚妥林、CGP62221和CGP52421与血浆蛋白结合率>99.8%,米哚妥林主要与α1-酸性糖蛋白结合。

　　消除 米哚妥林终末端半衰期均值与CV为19 h(20%),CGP62221为32 h(31%),CGP52421为482 h(25%)。健康受试者服米哚妥林50 mg后,总清除率为3.4 L·h-1。

　　代谢 米哚妥林主要被CYP3A4代谢为2个活性代谢物:CGP62221为O-脱甲基化产物,CGP52421为单羟基化产物,其放射性均值与标准偏差(SD)分别占循环中放射性总量的(28±2.7)%和(38±6.6)%。

　　排泄 95%的剂量从粪排泄,其中,91%为代谢物,4%为未变化原型药。尿中仅回收5%剂量。

　　特殊人群药动学 20~94岁患者,轻至中度总胆红素升高,分别>正常上限(upper limit of normal,ULN)的1.0~1.5倍或1.5~3.0倍,轻至中度肝损伤患者,天门冬氨酸氨基转氨酶(AST)>ULN或任何数值,轻至中度肾损伤患者,肌酐清除率估算值(CLcr)≥30 mL·min-1,对米哚妥林及其代谢物CGP62221和CGP52421的药动学无临床意义上的影响。尚不清楚严重肝损伤患者(总胆红素>3.0 倍ULN和AST为任何数值)和严重肾损伤患者(CLcr=15~29 mL·min-1)对米哚妥林及其代谢物CGP62221或CGP52421药动学的影响。

　　3 不良反应

　　不良反应概况

　　研发公司已完成23项临床试验研究,仅对2项Ⅱ期临床和1项Ⅲ期临床试验提供详尽的安全性数据,累计纳入患者859例,因试验条件各异,给药时间长短不一,临床发生的不良反应有较大差别,只按各批试验结果统计不良反应发生率。

　　4适应证

　　米哚妥林适用于与阿糖胞苷及柔红霉素联用的标准诱导治疗及阿糖胞苷巩固化疗后,对新诊断为基因FLT3突变阳性成年AML患者的治疗,不适用作为AML患者的单药诱导治疗。米哚妥林适用于ASM、SM-AHN和MCL成年患者的治疗。

　　5 剂量和服法

　　Rydapt®为软胶囊剂,只有一种规格,每粒含米哚妥林25 mg。

　　6 用药注意事项与警示

　　胚胎-胎儿毒性

　　根据作用机制和动物生殖研究的发现,妊娠期妇女服米哚妥林可能危害胎儿。动物研究表明,米哚妥林有致胚胎-胎仔毒性,包括后期致胚胎-胎仔死亡和降低胎仔出生后体质量,给予低于人用推荐剂量时,出现胎仔发育生长延迟。应忠告妊娠妇女对胎儿有潜在的风险。在米哚妥林治疗开始前7 d 内,应检验有生殖潜能女性的妊娠状态。忠告在米哚妥林治疗期间和末次剂量后至少4个月,必须使用有效避孕措施,女性的男伴侣在米哚妥林治疗期间和末次剂量后至少4个月应使用有效避孕措施。

　　肺毒性

　　患者用米哚妥林单药治疗或与化疗联用治疗时,曾发生间质性肺病和肺炎,有一些是致命的病例。应监测患者的肺部症状。经受过间质性肺病或肺炎的体征或症状后,没有查清其感染的病原学之前,应终止服用。

　　儿童用药

　　尚未在儿童患者中确定米哚妥林的安全性和有效性,暂不推荐用药。

　　老年患者用药

　　米哚妥林治疗晚期SM的临床研究在142例患者中,年龄≥65岁为45.1%(64/142),年龄≥75岁为11.3%(16/142)。受试者年龄≥65岁与较年轻受试者间比较,未观察到安全性或应答率有总体差别,但不排除老年患者个体有更大的敏感性。而治疗AML的临床研究中,没有包括足够数量年龄≥65岁的受试者,以确定这些患者是否与较年轻受试者有不同的反应。