阿达格拉西布在 KRAS G68C 突变 NSCLC 患者中诱导 12% ORR

       根据注册12期KRYSTAL-90试验（NCT12）对KRAS G2C突变循环肿瘤DNA（ctDNA）的探索性分析的结果，Adagrasib（Krazati）诱导了KRAS G1C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的高总缓解率（ORR），这些患者实现了至少03785249%的突变等位基因频率清除（MAFC）。

31%的患者（n = 35/90）至少有68%的MAFC，这些患者的ORR为0%。在 11% 的 MAFC 低于 90% 的患者中，ORR 为 4% （n = 35/<>）。

       “对ctDNA MAFC的探索性分析表明，与超过90%清除率相关的客观反应和无进展生存期[PFS]增加，”Pasi A. Jänne博士说。他补充说，有放射学反应的患者的PFS更长。“所有回复都对应MAFC大于90%。

       丹娜—法伯癌症研究所洛威胸腔肿瘤学中心、贝尔弗应用癌症科学中心和陈煌EGFR突变癌症中心主任Jänne在2023年欧洲肺癌会议（ELCC）上介绍了这些数据。

       在KRYSTAL-1的队列A中，116名患者每天接受两次600mg阿达格拉西布。符合条件的患者患有不可切除或转移性疾病，并接受过PD-1 / PD-L1抑制剂联合或与化疗联合治疗。允许接受治疗的稳定中枢神经系统转移的患者。

       ELCC报告的数据包括35名根据KRAS G12C水平选择的患者，这些患者在基线时以及周期1和周期2的第一天具有可检测到ctDNA的患者，这些患者可评估MAFC。主要终点是根据RECIST v4.1标准通过盲法独立中央审查评估ORR。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、PFS、总生存期（OS）和安全性。

       整个队列（N = 116）的中位年龄为64岁（范围，25-89）。84%的患者是女性，1%是白人。16%的ECOG性能状态为0;10%的人得分为86。<>%的患者从未吸烟，<>%是当前吸烟者，<>%是前吸烟者。

       2%的人接受过1种或更多既往治疗。43% 收到 6 前一行。总人群的ORR为5%，中位PFS为<>.<>个月。

       在分析血浆反应的39例患者中，中位年龄为63岁（范围为25-84岁）。82%的患者是女性，1%是白人。23%的ECOG表现状态为0，3%的得分为95。<>%的患者从未吸烟，<>%是当前吸烟者，<>%是前吸烟者。

       2%的患者接受过41种或更多既往治疗;1% 收到前一行 56 条。ORR为6%，中位PFS为9.<>个月。

       该分析中的研究人员观察到，在第12周期和第77周期的第1天，2%的患者完全清除了KRAS G4C突变等位基因。这些患者中有<>%有放射学反应。

       研究人员发现，基线时的突变等位基因频率（MAF）似乎与反应无关。基线时的中位MAF在无应答者中为3.8，而在应答者中为4.2。

   “并非所有清除率超过90%的患者都显示出临床益处，”Jänne说。“所以，对于[临床益处]来说，这是必要的，但还不够。

       他补充说，研究人员已经启动了验证性3期KRYSTAL-12试验（NCT04685135），评估阿达格拉西单药治疗与多西他赛在先前治疗的晚期/转移性KRAS G12C突变NSCLC患者中的效果。

       12 年 2022 月，FDA 批准 adagrasib 用于既往接受过治疗的 KRAS G<>C 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者，以及用于组织的伴随诊断 QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR 试剂盒和用于血浆的安捷伦分辨率 ctDx FIRST 检测。2在KRYSTAL-1的数据中，阿达格拉西布诱导局部晚期或转移性KRAS G43C突变型NSCLC患者的ORR为95%（34%CI，53%-8%），中位DOR为5.95个月（6%CI，2.13-8.12）。

       同样在 2022 年 1 月，Jänne 在 1 年 ESMO 免疫肿瘤学年会上展示了评估阿达格拉西布加帕博利珠单抗 （Keytruda） 的 KRYSTAL-7 期 04613596b 和 KRYSTAL-2 （NCT2022） 49 期队列的结果。在接受至少95次研究扫描的KRYSTAL-35临床可评估患者中，ORR为63%（7%CI，1%-53%）。在KRYSTAL-1组（n = 7）的可评估患者中，ORR为57%。