恩曲替尼和克唑替尼针对ROS1+非小细胞肺癌那个最好？

       克唑替尼（Xalkori）和恩曲替尼均对ROS1+非小细胞肺癌具有活性。但哪个最好？答案似乎很简单：只需比较药物的临床试验结果即可。然而，并非所有试验都是平等的，试验设计中的这些差异可能导致不相关的比较——比如比较运动员的跑步时间，而没有注意到一个人跑了一公里，而另一个跑了一英里。现在，在美国临床肿瘤学会（ASCO）2019年年会上发表的一项创新的“虚拟”临床试验的结果试图将克唑替尼和恩曲替尼置于平等的竞争环境中。在该分析中，服用恩曲替尼的患者能够比克唑替尼治疗的患者更长时间地坚持治疗，并且无进展生存期延长近6个月。

       克唑替尼

      克唑替尼是一种多重TKI，对ROS1，MET和ALK具有亲和力。 PROFILE 1001 （6） 最初作为 MET 抑制剂开发，是第一个评估其在 ROS1 重排非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者中疗效的临床试验。最初设计用于在ALK重排肿瘤中测试克唑替尼，由于临床前活性的良好结果和病例报告中报告的临床反应，该方案被修订为将ROS1重排的肿瘤纳入扩展队列。

      纳入50名患者，在通过荧光原位杂交（FISH）或逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）鉴定ROS1重排后，每天两次接受环唑替尼250mg。其中大多数是患有腺癌组织学的女性（56%）、高加索人（54%）、从不吸烟的人（78%）（98%）。基线脑成像不是强制性的，他们之前接受过一种治疗的中位数。

       总有效率（ORR）为72%，66%的患者有部分反应，6%的患者有完全反应。中位无进展生存期（PFS）为19.2个月，12个月时的总生存率（OS）为85%。中位随访时间为62.6个月的更新结果（7）显示PFS为19.3个月，OS为51.4个月。

       使用不良事件通用术语标准（CTCAE），与治疗相关的不良事件大多（94%）为1级或2级。最常见的事件是视力障碍（82%）、腹泻（44%）、恶心（40%）、外周水肿（34%）、便秘（34%）和呕吐（34%）。3级治疗相关不良事件包括呕吐（2%）、天冬氨酸转氨酶升高（2%）或丙氨酸转氨酶升高（4%）、低磷血症（10%）和中性粒细胞减少症（10%）。只有一名患者因3级恶心而停止治疗。

       根据第一阶段研究的结果，克唑替尼是1年2016月美国食品和药物管理局（FDA）以及随后由欧洲药品管理局（EMA）批准的首个ROS<>靶向治疗药物。

       恩曲替尼

       Entrectinib是一种多激酶抑制剂，对ROS1、ALK和原肌球蛋白受体（TRK）a、B和C具有亲和力。与克唑替尼相比，它在临床前测定中具有更好的抑制活性，并具有令人信服的穿越血脑屏障的能力。

      纳入三项一期或二期试验（ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2）的ROS1重排晚期NSCLC患者已在综合分析中进行了检查（10）。三项试验中的五十三名患者被纳入本疗效分析。他们之前没有接受过ROS1靶向治疗，每天接受一次600 mg或更多的恩曲替尼治疗。与之前的试验相比，大多数患者是女性（64%）、从不吸烟（59%）、高加索人（59%），ECOG PS 1（51%）和腺癌组织学患者（98%）。有趣的是，基线时患有脑部疾病的患者比例（43%）超过了类似的试验，尽管基线时脑部成像不是强制性的。68%的患者至少接受了一种系统治疗，35%的患者需要中枢神经系统放射治疗。

      在53名患者中，77.3%的患者有客观反应，其中3名（5.6%）有完全反应，38名（71.7%）有部分反应。中枢神经系统疾病患者的总体颅内反应为55%。中位PFS为19个月，未达到中位OS。

      关于安全性，59%的不良事件为1级或2级。3级和4级分别占34%和4%，是最常见的治疗相关不良事件——中性粒细胞减少和体重增加。一小部分（2%）的患者由于意识模糊或精神状态变化而需要减少剂量，另有15%的患者由于其他神经症状如感觉异常或头晕而需要减少。

      基于这些结果，美国食品药品监督管理局于2019年批准恩曲替尼作为ROS1重排治疗药物。2020年5月，欧洲药品管理局委员会批准了有条件的营销授权。

       衡量药物有效性的一个指标是患者服用药物的时间（因为当药物停止工作时，患者会继续接受其他治疗）。在该真实世界克唑替尼队列中，患者的中位停止治疗时间 （TTD） 为 8.8 个月;使用恩曲替尼的患者TTD为14.6个月。与使用恩曲替尼的患者相比，使用克唑替尼的患者有44%的机会使其癌症恢复生长。

       不过每个人的病情不同，对药物的敏感性不同，药物的疗效也存在个体差异性，建议患者根据自身病情，并在医生指导下选择适合自身病情的药物治疗，争取最大限度地延长生存时间，提高生活质量。