吉列替尼治疗复发/难治性FLT3突变急性髓系白血病如何？

fms样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂吉地替尼适用于复发或难治性（R/R）FLT3突变的急性髓系白血病（AML），因为其观察到的反应和生存结果优于挽救性化疗（SC）。FLT3酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）米多他林和索拉非尼的一线使用可能有助于在R/R AML环境中对单剂吉替替尼的交叉耐药性，但尚未得到很好的表征。

为了阐明既往使用TKI的潜在临床影响，我们回顾性比较了在CHRYSALIS和ADMIRAL试验中，既往接受米多他林或索拉非尼治疗的R/R FLT3突变AML患者与既往未接触FLT3 TKI的患者的临床结果。在吉替替尼治疗前接受FLT3 TKI的患者中观察到类似的高复合完全缓解率（CRc）（CHRYSALIS，42%；ADMIRAL，52%），以及之前未接受FLT3 TKI治疗的患者（CHRYSLIS，43%；ADMIRAR，55%）。

在先前在ADMIRAL中接受FLT3 TKI的患者中，与SC组相比，吉地替尼组观察到更高的CRc率（52%）和更长的中位总生存率趋势（CRc = 20%；总生存期5.1个月；小时 = 0.602；95%可信区间：0.299，1.210）。先前接触FLT3 TKI的患者缓解时间更短。这些发现支持吉替替尼治疗先前使用索拉非尼或米多他林后FLT3突变的R/R AML。

靶向fms样酪氨酸激酶3（FLT3）受体的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已在急性髓系白血病（AML）患者中显示出活性，该患者携带FLT3的激活突变，即膜旁结构域中的FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）和激活环中的FLT3-酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）点突变。激活FLT3突变对临床结果的影响取决于某些复发性染色体易位、共突变（如NPM1、FLT3突变类型和FLT3-ITD与野生型FLT3等位基因的比例）的存在。

具有FLT3-ITD突变的患者，特别是那些在最初诊断时具有高FLT3-ITD突变与野生型等位基因比率的患者，其缓解期短，生存率低。相反，FLT3-TKD突变可能与FLT3-ITD突变具有共同的侵袭性临床特征，但具有不一致的预后影响。尽管在预后方面不那么重要，但继发性FLT3-TKD突变可赋予对某些FLT3-TKIs的耐药性。值得注意的是，TKIs对FLT3受体的选择性各不相同，并且在一定程度上，FLT3-TKD点突变对TKIs的敏感性各不相同。此外，在携带FLT3-ITD突变的复发性或难治性（R/R）AML患者中使用FLT3抑制剂进行治疗已被证明可以促进耐药克隆群体，这些群体包含FLT3中的次级靶向突变，从而赋予对多种TKI的耐药性。由于R/R AML在本质上是明显的多克隆，FLT3 TKIs可能会引发克隆压力，以选择具有额外突变的耐药肿瘤细胞群，这些突变促进白血病生长，而不依赖于FLT3激酶的激活状态，以及完全缺乏FLT3突变的克隆。

第一代FLT3 TKI，即米多他林和索拉非尼，对FLT3的选择性相对有限，在人血浆中的效力相对较低，这被认为是其在R/R FLT3突变AML患者中作为单一药物使用时适度抗白血病疗效的基础。然而，当两种药物中的任何一种与前线7联合使用时，米多托林可提高反应的可能性，并降低复发率 + 3新诊断的FLT3突变AML患者的诱导治疗。

基于3期RATIFY试验的结果，基于与安慰剂相比总生存率（OS）的提高，米多他林联合化疗被批准用于该适应症。索拉非尼未被批准用于AML，但通常用作同种异体移植后的维持治疗，这得到了两项随机研究的支持，这两项研究表明索拉非尼可降低复发率，并对移植后无复发生存率有良好影响。尽管在一线环境中观察到第一代FLT3 TKI的益处，但复发仍然很常见，尤其是在无法接受同种异体移植的患者中。

与第一代FLT3 TKI相比，第二代FLT3 TKIs吉替替尼和奎沙替尼对FLT3受体具有更强的选择性，连续给药时，与脱靶效应相关的毒性似乎更少。对于FLT3突变的R/R AML患者，与标准挽救性化疗相比，这两种药物均具有临床活性，且已证明其生存获益。然而，虽然quizartinib已显示出对FLT3-ITD突变的活性，但它对FLT3-TKD突变基本上无效，FLT6-TKD突变可随着时间的推移作为耐药机制出现。相比之下，吉替替尼已显示出对FLT3-ITD和FLT26-TKD突变的活性。

尽管如此，对吉替替尼的继发耐药性可以从守门人FLT3残基（F691L）中的靶向FLT3突变以及脱靶机制发展，例如NRAS的出现或激活FLT12下游丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传导的相关突变。最近发表的证据表明，一部分新诊断的FLT11突变AML患者接受了米多司他林联合诱导化疗，存在这些和其他耐药机制。

根据3期ADMIRAL试验（NCT3）的结果，吉替替尼被批准作为FLT02421939突变R/R AML患者的单药治疗，该试验评估了该患者群体中日剂量120mg吉替替尼对抗SC的安全性和有效性。 根据富集FLT120突变的R/R AML患者群体中200-1mg吉替替尼的2/02014558期剂量递增/扩大CHRYSALIS试验（NCT20）的结果，450mg/d剂量（无反应时可能递增至3mg/d）被确定为ADMIRAL研究的推荐剂量。在ADMIRAL试验中，分配到120mg吉替替尼的患者的中位OS明显长于分配给SC的患者（分别为9.3个月和5.6个月;死亡风险比（HR）为0.64;95%置信区间[CI]：0.49，0.83;P < 0.001）;吉替替尼组的CR完全缓解率更高，血液学完全或部分恢复率更高（分别为34.0% vs 15.3%）。