非小细胞肺癌耐药后选择布加替尼如何？

　　肺癌是最致命的癌症之一。肺癌与高死亡率相关，约占全世界癌症总死亡率的1/5。患者生存率和预后非常差，超过一半的患者在确诊后一年内死亡。肺癌又分为两类：小细胞肺癌(SLCC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC是最常见的一种肺癌，与上皮肺细胞的产生增加有关，约占所有肺癌病例的85-90%。

　　间变性淋巴瘤激酶(ALK)是超级胰岛素受体家族的成员之一，在正常发育和肿瘤发生中起重要作用。在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，致癌间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的发生率为3%至5%。ALK重排或融合是潜在的NSCLC治疗靶点。

　　自2007年以来，第一代和第二代ALK抑制剂已被开发出来并获批用于非小细胞肺癌(NSCLC)治疗。然而，用克唑替尼(一种第一代口服ALK抑制剂)治疗ALK重排NSCLC失败主要是因为：治疗一至两年后，ALK耐药突变和信号旁路的激活使其对ALK抑制耐药。一些第二代ALK抑制剂如艾乐替尼(alectinib)治疗效果比克唑替尼更好，但随后也会产生耐药。

　　ARIAD 公司成功开发了一种新的第二代ALK抑制剂布加替尼(布吉他滨、Alunbrig、brigatinib)，用于治疗肺癌。布加替尼在2016年被美国FDA认定为治疗NSCLC的孤儿药。它可以与抗EGFR单克隆抗体如西妥昔单抗(cetuximab)或帕尼单抗(panitumumab)联合使用，有助于克服对奥希替尼的耐药性。2017年4月28日，美国FDA批准布加替尼，用于治疗对克唑替尼抵抗或不耐受的ALK阳性非小细胞肺癌。布加替尼在第一周以90mg片剂(OD)的剂量口服给药(导入期);如果耐受，剂量可增加到180mg(OD)。

　　布加替尼是一种神奇的药物，对于其他ALK抑制剂如奥希替尼、loratinib等治疗无效的癌细胞有活性。对临床前数据的分析显示，与其他已知抑制剂相比，布加替尼对ALK G1202R和L1196M基因突变活性更高。

　　布加替尼的安全性

　　布加替尼已被证明可成功治疗颅内转移。在1/2期试验中观察到，它对大多数可测量的脑转移灶和一些可测量的脑转移灶有效。还必须考虑布加替尼在非小细胞肺癌患者中的安全性。布加替尼的安全性证据来源于79名肺癌患者的研究。少数患者中发生间质性肺疾病样不良反应，主要发生在治疗开始的7天内。与其他抑制剂如克唑替尼相比，不良反应的发生率较低，例如腹泻的发生率由61%减少至13%。

　　布加替尼在克唑替尼耐药肺癌中的应用

　　布加替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能抑制ALK激酶，其效果比克唑替尼高12倍。它还抑制ROS1激酶，并显示出对几种克唑替尼耐药ALK突变的临床前活性。在1/2期临床试验的进行评估多剂量布加替尼(30-300mg)，71名接受克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者的客观缓解率(ORR)为72%。

　　在ALTA试验中共入组两百多名克唑替尼耐药肺癌患者，布加替尼以180 mg每日一次，系统反应率和中枢神经系统反应率较高，中位PFS为16.7个月。

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