米托坦（Lysodren）治疗肾上腺皮质癌效果如何？

ACC是肾上腺皮质的原发性恶性肿瘤。据估计，每年每100万人中有0.5-2例新病例，总的4年生存率为< 50%。在大约60%的病例中，ACC能够分泌肾上腺类固醇激素，这可能导致库欣综合征、女性化或男性化，并与需要积极治疗的严重发病率相关。非功能性ACC患者临床上表现为腹部或侧面疼痛和局部肿瘤生长/转移，或因其他原因在横断面成像时偶然诊断为ACC（“偶发瘤”）。

近年来，对ACC发展背后的分子事件的理解有所提高，但仍不令人满意。到目前为止，在ACC中观察到的两种最常见的变化是IGF-2的过表达和Wnt/β-catenin通路的组成型激活[22，23，24]。局部ACC的完全手术切除是唯一具有治疗目的的治疗方法。事实上，不可切除肿瘤或不完全肿瘤切除患者的中位生存期仅为12-15个月，米托坦作为肾上腺皮质癌（ACC）的首选药物，它已经使用了50年，但患者的反应变化很大，随后出现不良反应，总体反应率较低。

米托坦（Lysodren）简介

Mitotane通常被称为一种肾上腺素释放药物，这意味着它对肾上腺皮质的作用具有组织特异性。Mitotane诱导的肾上腺皮质细胞死亡已在体外得到证实。另一方面，停用米托坦后，肾上腺皮质功能的恢复是常见的，这表明体内存活的肾上腺皮质细胞仍然存在。除了米托坦的细胞毒性作用外，抑制类固醇细胞合成是临床上利用的一个关键事件。

在化学上，米托坦最初被发现是杀虫剂二氯二苯三氯乙烷（DDT）批量合成的副产品。Mitotane是1,1-二氯-2-（邻氯苯基）-2-（对氯苯基）乙烷（o，p′-DDD），其物理特征是水溶性非常差（0.1 mg/l），辛醇/水分配系数非常高（log p）为6，口服生物利用度较差，为30-40%。米托坦是唯一一种被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗ACC的药物。Cueto等人在50多年前将其用于ACC的治疗，并用作辅助治疗和姑息治疗。根据ACC的分期和分级，可以采取各种治疗策略，其中许多治疗策略中米托坦仍然是不可或缺的一部分。这反映在当前ACC指南中，该指南强调其在化疗方案中作为单一疗法和联合伙伴的作用。

Mitotane以片剂剂型提供，商品名为Lysodren®，以对映体比例为1的外消旋混合物形式给药。它在欧洲由法国巴黎的HRA Pharma公司销售，在美国由新泽西州普林斯顿的百时美施贵宝公司销售。米托坦片中的赋形剂是微晶纤维素、聚乙二醇（PEG）3350、二氧化硅和淀粉。基于该疾病的低流行率（万分之一），2002年，欧洲委员会授予法国HRA制药实验室孤儿称号（EU/3/2/102），用于米托坦治疗ACC；当时，米托坦已经在美国和加拿大上市。在欧洲市场独占期（12年）结束时，该产品随后于2014年从指定孤儿药品的社区注册中撤回。尽管存在严重的安全性问题，但米托坦是ACC的唯一选择。

米托坦（Lysodren）治疗肾上腺皮质癌效果如何？

在晚期疾病中

米托坦治疗晚期ACC疗效的证据来自多种来源，包括几项关键的前瞻性和回顾性研究（表3）。在关键研究中，米托坦单药治疗的总报告有效率约为20-31%，米托丹与其他药物联合使用时的总报告应答率约为16-49%。研究之间反应率的变化可能反映了不同患者群体之间基线疾病特征的差异、研究之间使用的反应标准的差异以及使用的米托坦剂量的差异。事实上，早期研究的一个关键发现是关于米托坦血浆浓度对疗效结果的重要性。例如，一项涉及96名ACC患者的连续研究发现，维持治疗米托坦血清谷浓度≥ 根据单变量分析，14 mg/L与从诊断时起显著延长总生存期（OS）相关（p < 0.01）和多变量（p = 0.01）分析[40]。在同一项研究中，在27名血清米托坦浓度可评估的患者中，有15名（55.6%）观察到客观的肿瘤反应 ≥ 14 mg/L，且无浓度患者 < 14 mg/L。

根据成人晚期ACC的治疗指南，肿瘤负担较低和/或更惰性疾病的患者可能是米托坦单药治疗的候选者。这些建议得到了一项大型回顾性队列研究结果的支持，该研究在德国的三个中心对127名接受米托坦单药治疗的晚期ACC患者进行了研究。在这项研究中，26名（20.5%）患者获得了客观缓解（包括3名完全缓解的患者），米托坦引发的中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位OS为18.5个月。根据多变量分析，低肿瘤负担（定义为< 10个肿瘤病变）与改善的结果相关[进展的风险比（HR） = 0.51（p = 0.002）和死亡HR = 0.59（p = 0.017）]。在延迟晚期复发时开始使用米托坦的患者中也观察到了改善的结果，这表明从最初诊断到需要开始全身治疗之间间隔较长的患者也可能是米托坦单药治疗的良好候选者。

米托坦联合EDP作为晚期/转移性ACC一线治疗的指南建议主要基于3期随机对照FIRM-ACT试验的结果，研究发现，与米托坦加链脲佐菌素相比，米托坦联合EDP作为一线治疗与显著更高的客观有效率（ORR）和显著更长的PFS相关。在该试验中，304名不适合根治性手术切除的晚期ACC成年患者被随机（1:1）接受开放标记的米托坦加EDP或米托坦加链脲佐菌素，这被认为是晚期ACC疾病患者中最成功的两种方案。有疾病进展或不可接受毒性的患者被转为替代方案作为二线治疗。在分别随机接受EDP加米托坦和链脲佐菌素加米托坦组的患者中，两名（1.3%）患者和一名（0.7%）患者获得完全缓解，29名（19.2%）和11名（7.2%）患者获得部分缓解，另有四名（2.6%）和两名（1.3%）患者在对研究药物治疗部分缓解后，在手术后获得无病状态。根据一线方案分配，没有观察到OS（主要终点）的显著组间差异（，尽管这一结果可能被两种方案之间允许的交叉以及米托坦在两种方案中都很常见的事实所混淆。EDP加米托坦方案也被证明是二线治疗的有效性，在二线治疗中，链脲佐菌素加米托宁的PFS为5.6个月，而2.0个月。

早期在意大利进行的一项前瞻性单臂多中心2期试验提供了支持米托坦联合EDP化疗治疗晚期ACC有效性的进一步证据，该试验纳入了72名成年患者，其中大多数（85%）曾接受过手术。在这项试验中，观察到ORR几乎为50%，其中包括5名患者（6.9%），他们获得了完全缓解。10名患者（13.9%）在化疗后接受了残余疾病的根治性手术切除，并成为无病患者。整个队列的中位OS为28.5个月，雄激素高分泌与较长的OS相关，皮质醇高分泌与较短的OS相关。

指南中推荐的不适合EDP加米托坦治疗的晚期ACC的替代联合治疗方案包括依托泊苷和顺铂加米托坦或顺铂加米托坦。在一项涉及37名晚期ACC患者的2期试验中，对顺铂加米托坦进行了评估，观察到ORR为30%。同一组进行的另一项2期试验发现，依托泊苷加顺铂对患者的活性最小（n = 45）与高级ACC（ORR = 11%) 。在第二项试验中，16名先前没有接受过米托坦治疗的患者在疾病进展时继续接受米托坦；其中两名（13%）患者达到了客观反应。

作为辅助治疗

关于米托坦在辅助治疗中的价值，仍存在持续的争论，支持或反对使用米托坦的争论因总体缺乏强有力的数据而变得复杂。一项强调数据解释困难的研究是一项回顾性研究，该研究包括美国13个研究所的207名ACC切除患者（其中88人接受了米托坦辅助治疗）。尽管本研究发现辅助米托坦治疗与无复发生存期（RFS）和OS的降低有关，但无法推断因果关系。事实上，接受米托坦辅助治疗的患者组似乎受到了复发风险更高的选择偏差的影响，而这一选择偏差无法完全调整。

支持使用辅助米托坦的最佳证据来自一项多中心病例对照研究，该研究比较了在意大利四个中心接受治疗的47名患者（米托坦组）和在其他四个中心未使用辅助策略接受治疗的55名患者（对照组1）的结果。此外，该研究还包括第二个对照组，涉及在德国中心接受治疗的75名患者，这些患者在手术后也没有接受辅助治疗（对照组2）。尽管注意到其回顾性，但这项研究的优势来自其设计，与美国研究不同，患者的治疗分配是由治疗中心的政策决定的，而不是由患者的人口统计或疾病特征决定的，从而避免了许多潜在的偏见或混淆因素。米托坦组和对照组1的基线特征平衡良好，尽管对照组2的患者年龄较大，且与米托坦对照组相比，患有I或II期疾病的比例更高[51，52]。在这项研究中，中位随访> 10年来，RFS中位数显著（p < 0.01）米托坦组（42个月）患者的时间长于对照组1（17个月）和对照组2（26个月）。中位OS显著（p = 0.007），但与对照组2（92个月）相比，差异没有达到统计学意义（p = 0.28) 。

最近，ADIUVO试验的结果比较了辅助米托坦治疗ACC患者的疗效与观察结果（n = 91）在手术后复发的低至中等风险下已经可用。ADIUVO是第一个针对ACC患者辅助米托坦的随机对照试验。该试验未能显示辅助米托坦对术后复发风险低至中等的ACC患者有任何显著益处，RFS（主要终点）或OS的组间差异无显著性，但应注意的是，由于难以招募足够的患者（目标入组数≈ 200）试验仍然动力不足。米托坦组45例患者中有8例（17.8%）复发，观察组46例患者中11例（23.9%）复发；分别有2人和5人死亡。来自单独一组患者的结果（n = 95），他们以与主要研究相同的方式进行管理，但没有随机化，这与主要研究结果一致。

作为新辅助治疗

关于米托坦作为ACC患者新辅助治疗的数据仍然非常有限。然而，尽管存在局限性，一项对15名接受新辅助治疗的边缘可切除ACC患者的单一研究所回顾性审查为米托坦在这种情况下的潜在价值提供了一些支持。根据解剖标准（n = 6） ，转移性疾病（n = 5） ，或排除立即手术的边际性能状态或合并症（n = 4) 。新辅助治疗的中位持续时间为4.2个月，其中12名患者接受米托坦联合化疗，2名患者接受单独米托坦治疗，1名患者单独接受化疗。在13名可评估的患者中，5名患者出现部分缓解，7名患者病情稳定，1名患者病情进展。尽管出现了晚期疾病（包括40%的IV期疾病），但15名患者中有13名能够在新辅助治疗后接受手术切除，这13名患者的中位无病生存期为27.6个月。

在儿科患者中

鉴于ACC在儿童中特别罕见，与米托坦在儿科患者中的疗效相关的证据比在成人患者中更为有限。尽管如此，根据现有数据，尽管儿童期和成年期ACC的表现存在差异，但米托坦在儿童ACC患者治疗中的价值和作用似乎与成年患者的价值和角色大致相似。根据不同病例系列或登记处的报告，III期或IV期疾病通常用米托坦联合顺铂化疗，儿科患者的反应率似乎与成人相当。Mitotane（有或没有其他化疗药物）也可以在儿科环境中作为辅助治疗（包括术中肿瘤溢出）发挥作用。Mitotane（与其他化疗药物一起）也已在儿科环境中用作无法手术的肿瘤或无法完全切除的肿瘤的新辅助治疗，并取得了一定程度的成功。例如，在一项研究中，在接受包括米托坦在内的新辅助化疗的11名患者中，8名患者随后接受了手术，5名患者可能完全切除了肿瘤。

与成人的治疗类似，14–20 mg/L的米托坦血浆浓度似乎是最佳治疗范围，尽管耐受性问题和药代动力学的可变性可能使这一目标具有挑战性[。米托坦给药的最佳持续时间仍存在争议，尽管治疗期≥ 6个月与 < 0.001）在一项研究中改善了OS（探索性分析）。欧洲儿科罕见肿瘤合作研究小组/儿科罕见肿瘤网络-欧洲注册中心（EXPeRT/PARTNER）的建议表明，根据耐受性和依从性，儿科患者的米托坦治疗持续时间为1-2年。