卡博替尼与PD-1成最近火热的二线靶向治疗

　　2015年9月，包括METEOR在内的三项临床试验报告了先前接受过VEGF抑制剂的晚期RCC患者的新药治疗优势，并且所有试验都将新药或感兴趣的药物组合与依维莫司进行了比较。
 

　　抗PD检查点抑制剂nivolumab在二线治疗中
 

　　2015年11月FDA批准PD-1检查点抑制剂nivolumab(Opdivo，纳武单抗)作为III期试验结果CHECKMATE-025的新型二线治疗晚期RCC 。在一项或两项抗血管生成疗法中具有晚期RCC进展的患者被包括在该研究中并且在nivolumab(每2周静脉内3mg / kg)或依维莫司(每天口服10mg)之间随机化。该研究的主要终点是OS的统计学显着性延长：nivolumab组为 25.0个月，而依维莫司组为 19.6个月，HR为0.73(98.5%CI为0.57-0.93)，而PFS无改善被观测到。

　　在预先指定的亚组中观察到nivolumab的OS益处，包括基于MSKCC预后评分和先前抗血管生成疗法的数量的亚组。nivolumab的ORR较高：25%与依维莫司的5 %相比，优势比为5.98(95%CI 3.68-9.72)。客观反应主要是nivolumab组的PR(25%中的24%)和依维莫司组中的5%，而很少观察到完全缓解(nivolumab组为1%，依维莫司组为 <1%)。副作用一般适度，治疗耐受性良好。PD-L1表达未显示出对nivolumab反应的预测标志物。
 

　　卡博替尼和依维莫司的组合
 

　　2016年5月，美国食品和药物管理局批准将依那西莫(Afinitor，Novartis，Basel，Switzerland)联合使用的双药方案卡博替尼(cabozantinib)作为先前抗血管生成治疗后晚期RCC患者的治疗方案。大约150名患者进行三臂随机II期研究的结果。

　　患者随机分为三组：卡博替尼(18 mg，每日一次)与依维莫司(5 mg，每日一次)组合(n = 51); 单用卡博替尼(剂量较高，为24 mg)(n = 52); 和依维莫司单独(每日10毫克)(n = 50)。包括在一系列抗血管生成治疗中具有转移性RCC进展的患者。

　　该组合同时抑制两种关键的独立VEGF和mTOR途径。除VEGFRs外，卡博替尼还靶向MET(类似于cabozantinib，但与cabozantinib不同，不是AXL)和FGF途径。关键的II期试验表明，与单用依维莫司相比，卡博替尼加依维莫司可使进展或死亡的风险降低63%。与卡博替尼加依维莫司中位PFS为12.8个月与依维莫司5.6个月(HR 0.45; 95%CI 0.22-0.79)。卡博替尼的常见副作用包括疲劳，恶心，高血压和相当比例的高级别腹泻患者(20%)。据报道，有两例死亡与研究治疗有关：联合组有1例脑出血，单用卡博替尼组有1例心肌梗死。
 

　　高级RCC进一步治疗的理性选择
 

　　目前，有七种监管批准的药物可用于晚期RCC患者的二线治疗。新型批准的药物，cabozantinib，nivolumab和卡博替尼，与依维莫司联合使用，现在导致接受一次VEGF靶向治疗的患者治疗的范式转变。

　　与依维莫司相比，所有三种新型治疗方案均显示出优越性。此外，用cabozantinib和卡博替尼与依维莫司的组合获得的PFS较长，而用所有三种新治疗方法获得的OS比先前二线治疗所证实的OS长。然而，应该注意的是，预后风险组中的分布，先前治疗线的数量，先前治疗的类型，存在不利的风险因素(例如骨和肝转移的存在)和后续治疗选择的可用性，可能有助于观察到研究之间PFS和OS的差异。

　　nivolumab，cabozantinib或卡博替尼与依维莫司组合作为二线治疗方法之间的选择对临床医生提出了真正的挑战，因为缺乏头对头比较和预测标记。在没有监管或财务限制的情况下，在为患者选择这三种治疗方案时，应考虑以下因素。

　　首先，调查卡博替尼与依维莫司组合的研究的重要局限性是样本量小，非盲研究设计，并且尚不清楚卡博替尼与依维莫司的组合是否优于单药卡博替尼。考虑到AE的频率，在考虑使用卡博替尼与依维莫司的组合时，应该进行仔细的风险 - 效益评估。

　　其次，在选择二线治疗前，应仔细考虑对一线VEGF靶向治疗的合并症和经验毒性。例如，对一线VEGF靶向治疗产生严重毒性的患者似乎也更不容易接受卡博替尼。此外，预先存在的自身免疫疾病和炎性疾病是检查点抑制剂的(相对)禁忌症。

　　第三，可以考虑疾病进展的速度和疾病的量。一般认为，与VEGF靶向治疗相比，检查点抑制剂的反应时间通常更长，这可能转化为医生对患有快速进展性疾病或高体积疾病的患者对civantinib优于nivolumab的偏好。nivolumab的中位反应时间为3.5个月，这可能转化为相对较长的一段时间，然后临床医生才能决定该疾病是否对nivolumab没有反应，更可取的是，因为超过进展的治疗后可能会出现缓解。检查点抑制剂患者的百分比。值得注意的是，在CHECKMATE研究中仅报告了nivolumab(和依维莫司)的响应中位时间。nivolumab的潜在优势是少数患者的反应时间延长。网络荟萃分析比较了nivolumab与cabozantinib的操作系统结果，支持了这一考虑，表明操作系统的HR在前5个月内有利于cabozantinib，而此后OS的HR变得越来越有利于nivolumab。另一项网络荟萃分析，包括所有可用的二线治疗方案，除了使用依维莫司组合的卡博替尼，证明OS没有差异(HR 0.9; 95%CI 0.69-1.19)，尽管cabozantinib优于Pivantinib的PFS优于HR 0.58(95%CI 0.45-0.74)。

　　由于METEOR和CHECKMATE都包括已经接受过两次治疗的患者，在日常实践中，替代药物(nivolumab或cabozantinib)很可能在疾病进展时作为第三线药物使用。
 

　　结论
 

　　卡博替是一种新颖的多靶点MET-，AXL-和VEGFR-2靶向TKI即改善PFS，OS和ORR依维莫司在晚期RCC其疾病的一个或多个先前VEGFR靶向疗法后进展比较。cabozantinib的安全性是可接受的，AEs易于管理且与其他VEGFR TKI类似。卡波替尼在转移性RCC中的推荐剂量为每日口服60毫克。

　　最近推出的其他两种治疗方案，nivolumab和卡博替尼依维莫司合并，现在将转化为在第二线治疗的晚期RCC患者，其病情恶化的一个或多个在先VEGFR-首选的治疗方案一种新的治疗模式靶向治疗。

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