卡博替尼用于晚期进展性肝癌，疗效胜于索拉菲尼

　　肝癌，中国最具特色癌症类型，我国发病率、死亡率均居世界首位，几乎认领了全球每年超过50%的肝癌新发病例。和国外发病因不同的是，我国近八成以上的肝癌患者均拥有乙肝病史，其中多数属不可手术切除的中晚期肝癌患者，因此分子靶向药物的研发成为肝癌治疗领域关注的焦点。

　　尽管近年来，肝癌的治疗取得了一些进展，但患者的预后仍然较差，需有效的治疗方案。卡博替尼抑制酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体1,2和3，MET和AXL，其涉及肝细胞癌的进展和对索拉非尼的抗性的发展，索拉非尼是晚期疾病的标准初始治疗。

　　既往的II期研究显示，卡博替尼用于晚期肝细胞癌患者显示出较好的临床疗效，无论患者既往是否接受过索拉非尼，患者的mOS为11.5个月，mPFS为5.2个月。基于这一研究结果，我们进行了这一随机双盲、安慰剂对照的III期研究，评估卡博替尼用于既往经治的晚期肝细胞癌患者。

　　方法

　　研究入组了年龄18岁或以上，病理确诊为肝细胞癌患者，不能接受根治性治疗，Child-Pugh A 级。患者既往接受过索拉非尼治疗，至多接受过2线系统性治疗，ECOG PS 评分0-1分。这是一项双盲的III期研究，患者随机2:1分配接受卡博替尼或安慰剂治疗。分层因素包括病因(HBV伴或不伴HCV，HCV伴或不伴HBV，其他)，地理位置(亚洲或其他)，肝外转移，大血管侵犯或两者均有。患者接受卡博替尼治疗60mg/天，为管理不良事件(AE)允许进行剂量调整至40mg然后20mg。影像学进展后的患者，如果仍有临床获益，可继续接受卡博替尼治疗。主要研究终点为OS，定义为随机至任何原因的死亡。次要研究终点为PFS，ORR。

　　结果

　　共773例患者参与随机。截至2017年6月1日，第二次中期分析时，707例患者完成随机，其中470例患者接受卡博替尼治疗，237例接受安慰剂治疗，这些患者纳入疗效分析的ITT人群，截至最后随访日期，卡博替尼组和安慰剂组仍分别有73例和26例患者接受研究方案治疗。

　　疗效数据分析显示，研究达到主要终点卡博替尼组和安慰剂组患者的mOS分别为10.2 vs 8.0个月，HR 0.76 (95% CI, 0.63-0.92)，P=0.005，。在第二次中期分析时，卡铂替尼组的相比于安慰剂组显著延长OS。两组患者的PFS对比，卡博替尼组和安慰剂组分别为5.2 vs 1.9个月，HR 0.44 (95% CI, 0.36 to 0.52; P<0.001)，ORR对比，卡博替尼组为4%(18/470)，安慰剂组<1%(1/237);两组的DCR率分别为64% vs 33%。

　　结论和讨论

　　卡博替尼是靶向MET，VEGF，AXL的多靶点抑制剂，用于既往接受过系统性治疗的晚期肝细胞癌患者，可以显著延长PFS和OS。与安慰剂相比，使用卡博替尼治疗导致更长的总生存期和无进展生存期。

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