转移性肾细胞癌的最佳一线治疗：分析总结篇

　　在过去的十年中，转移性肾细胞癌(mRCC)的一线治疗逐渐发展。最近，报道了一线卡博替尼，nivolumab，易普利姆玛和贝伐珠单抗加atezolizumab的有希望的临床试验。然而，所有这些试验中的对照组都是舒尼替尼，因此目前的一线治疗方法没有进行直接比较。

　　目的：

　　提供目前已批准或可能即将批准的mRCC一线治疗的间接比较。

　　方法：

　　如果他们报告总生存期(OS)，无进展生存期(PFS)或客观反应率(ORR)，则包括目前批准的一线药物和nivolumab加易普利姆玛和贝伐珠单抗加atezolizumab的新方案的关键阶段2/3临床试验。 )。OS，PFS和ORR的网络荟萃分析是在贝叶斯分层对数线性模型的背景下进行的，其中研究方差分量内部和之间。

　　结果：

　　对于OS，证据表明nivolumab加易普利姆玛可能是mRCC可获得的最佳一线治疗(概率最佳为52%)。相比之下，卡博替尼可能优于PFS的其他一线治疗(概率最佳69%)和ORR(概率最佳95%)。

　　结论：

　　对于mRCC的一线治疗，卡博替尼似乎优于其他PFS和ORR药物，而nivolumab加易普利姆玛可能是OS的最佳治疗方法。没有一个代理在所有端点上都优于竞争对手。mRCC的一线治疗应根据每种治疗方案的独特特征针对个别病例进行调整。

　　介绍

　　肾癌是美国第八大常见癌症，大多数肾癌病例是肾细胞癌(RCC)。在新诊断的RCC中，四分之一的患者会出现转移性RCC(mRCC)，而另外20-40%最初出现局部疾病的患者将继续发展为mRCC 。mRCC预示着预后不良，中位总生存期(OS)不到3年。在20世纪90年代，mRCC的治疗仅限于高剂量白细胞介素-2和干扰素-α。两种治疗均具有较差的反应率和显着的毒性。然后，更好地了解参与mRCC发病机制的分子途径，开发出新的一线治疗方法，包括VEGF酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(索拉非尼，舒尼替尼，帕唑帕尼)，一种针对VEGF的单克隆抗体(贝伐单抗)，和mTOR抑制剂(替西罗莫司)。这些药物改善了mRCC患者的生存结果。

　　在过去两年中，多靶点TKI和免疫检查点抑制剂再次改变了mRCC的一线治疗。在多靶点TKIs中，卡博替尼，VEGF，MET和AXL TKI在CABOSUN临床试验的基础上被批准用于mRCC的一线治疗。联合治疗，包括免疫检查点抑制剂和VEGF靶向治疗，是一线治疗的下一步发展。在CheckMate 214中，nivolumab(一种程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂)和易普利姆玛(一种细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)抑制剂)的组合被证明可以改善mRCC患者的生存。然后，IMmotion 151发现贝伐珠单抗加atezolizumab，一种程序性死亡受体配体-1(PD-L1)抑制剂，也改善了作为mRCC一线治疗的结果。虽然临床医生和患者现在拥有丰富的mRCC一线治疗选择，但是没有比较卡博替尼，nivolumab加易普利姆玛和贝伐单抗加atezolizumab之间的比较，因为所有这些都与舒尼替尼相比。这使得临床医生不确定哪种治疗将优化个体患者的结果。在这个网络荟萃分析中，我们的目标是间接比较目前或可能很快批准用于mRCC的所有一线治疗。
 

　　方法

　　目前或可能即将批准的mRCC一线治疗的关键阶段2/3临床试验，比较nivolumab加易普利姆玛，卡博替尼，舒尼替尼，帕唑帕尼，贝伐单抗加干扰素或替西罗莫司与干扰素，安慰剂或其他，包括对于荟萃分析，如果他们报告mRCC患者的OS，无进展生存期(PFS)或客观缓解率(ORR)，除了细胞因子之外没有接受过先前的全身治疗。对于所有包括的临床试验，意向治疗队列用于提供临床试验的比较。

　　OS，PFS和ORR的Meta分析是在贝叶斯分层对数线性模型的背景下进行的，其中研究方差分量内部和之间。特别是，每个试验中可能报告的三种相对效力(OS和PFS的风险比，优势比ORR)在对数标度上被建模为多变量高斯，具有非结构化协方差，每对效应测量具有单独的相关性并且对于三种相对效力中的每一种，分别存在边际方差，每种相对效率都是为了确保同一研究中相对效率之间固定的簇内相关性。达到综合基准的治疗方法(1)OS后验平均HR≤0.8，与干扰素相比，概率优于≥80%，(2)PFS后验平均HR≤0。

　　对于该分析，关于每种治疗相对于端点内的干扰素，端点之间和群内相关性的危险和优势比的先前分布是无信息地设置的，但是以确保后验采样发生在合理参数范围内的方式。在每个报告的终点的研究内差异的先前分布被认为是以报告的(或从置信区间重新计算)值为中心，其方差与相关组中的受试者数量成反比。通过10,000次迭代的马尔可夫链蒙特卡罗(MCMC)进行后验取样，前5,000次作为老化被丢弃。分析在R 3.4.0中进行，MCMC在Stan 2.17.0中进行，通过rstan进行调用。

　　结果

　　对于mRCC的一线治疗，对于PFS(概率最佳69%)和ORR(概率最佳95%)，卡博替尼可能优于其他药物。关于OS，数据表明nivolumab加易普利姆玛可能比对照组更好，但证据强度不那么引人注目(概率最佳为52%)。根据预先指定的标准，没有一种治疗优于所有终点的其他一线治疗。与干扰素相比，Nivolumab加易普利姆玛，卡博替尼，贝伐珠单抗加atezolizumab和pazopanib获得了有意义的益处。
 

　　讨论

　　mRCC的一线治疗继续以惊人的速度发展。最近，报道了nivolumab加易普利姆玛，卡博替尼和贝伐珠单抗加atezolizumab的关键性2期和3期临床试验。在所有三个临床试验中，护理组的标准是舒尼替尼，因此我们没有进行头对头比较来指导一线药物的治疗选择。在对mRCC的当代一线治疗的第一次间接比较中，我们发现在所有终点中没有一种治疗方法优越。对于PFS和ORR，卡博替尼可能优于其他药物，而nivolumab加易普利姆玛可能是OS的最佳治疗方法。总之，一线治疗应根据每种治疗方案的独特特征针对个别病例进行调整。

　　2017年，在CABOSUN临床试验的基础上，卡博替尼被批准用于mRCC的一线治疗。CABOSUN是一项2期临床试验，将157名患有中度或低风险，未经治疗的透明细胞mRCC的患者随机分配至卡博替尼或舒尼替尼。在该试验中，与舒尼替尼相比，卡博替尼显着改善了PFS，OS和ORR。在我们的荟萃分析中，有证据表明，一线卡博替尼可能优于其他PFS和ORR药物，因此对于需要客观反应治疗的快速进展性疾病患者，卡博替尼可能是理想的治疗方法。虽然在CABOSUN或荟萃分析中未报告转移位置的结果，但来自临床试验的挽救线卡博替尼METEOR的亚组分析发现，骨转移患者对卡博替尼的反应优异。因此，卡博替尼也可能是骨转移患者的理想疗法。在毒性方面，卡博替尼耐受性良好，与其他VEGF-TKI具有相似的毒性，包括腹泻(10%)，治疗相关性高血压(28%)和手掌 - 足底红斑感觉(8%)。到目前为止，一线卡博替尼尚未在国际mRCC数据库联盟(IMDC)有利风险患者中进行研究，这限制了应该推荐卡博替尼的人群。然而，补救线卡博替尼在IMDC有利风险患者中是有效的，因此如果一线卡博替尼在该人群中也是有效的也就不足为奇了。最后，一线卡博替尼和PD-1轴抑制剂的组合是一种有趣的可能性。这些组合的临床试验已在进行中，

　　在mRCC的一线治疗中，nivolumab加易普利姆玛在OS方面可能是最好的。nivolumab(一种PD-1抑制剂)和易普利姆玛(CTLA-4抑制剂)的组合最初被批准用于治疗转移性黑素瘤。虽然目前尚未批准用于治疗mRCC，但nivolumab加易普利姆玛可能会在CheckMate 214的基础上被批准用于一线治疗.CheckMate 214是一项3期临床试验，将1096名未接受过治疗的mRCC患者随机分配至nivolumab加易普利姆玛或舒尼替尼。该组合符合中度和低风险患者改善的OS和ORR的共同主要终点。为了我们的荟萃分析，我们使用来自CheckMate 214的意向治疗队列来提供临床试验的平等比较。与卡博替尼相比，nivolumab加易普利姆玛具有更高的完全反应率(9%对1%)。然而，nivolumab加易普利姆玛的毒性特征与TKI和nivolumab作为单一疗法显着不同。在用nivolumab加易普利姆玛治疗的所有患者中，60%需要全身性皮质类固醇来治疗免疫相关不良事件。在转移性黑素瘤和mRCC中，与PD-1抑制剂单一疗法相比，联合免疫疗法导致显着更高的免疫相关不良事件发生率。

　　在我们的荟萃分析中，mRCC的剩余一线治疗对于任何疗效终点都没有优势。然而，贝伐单抗加atezolizumab提供了有效和耐受性的有希望的组合。贝伐珠单抗加atezolizumab是第一个在3期临床试验IMmotion 151中研究的VEGF靶向治疗和免疫治疗组合。在该试验中，与舒尼替尼相比，贝伐单抗联合atezolizumab改善了PFS和ORR。与nivolumab加易普利姆玛相似，贝伐珠单抗加atezolizumab与舒尼替尼相比具有更高的完全缓解率(研究者评估为5%，独立评审委员会为11%)。与nivolumab加易普利姆玛相比，贝伐珠单抗加atezolizumab比舒尼替尼耐受性更好(3/4级不良事件40%对54%)。在mRCC可用的其他一线治疗方案中，我们预计单剂贝伐单抗或替西罗莫司的一线使用将变得不那么普遍。最后，我们预计mRCC的治疗前景将继续发展，因为报告了VEGF靶向治疗和免疫治疗的新组合的3期临床试验的结果。

　　我们的网络荟萃分析的结果受到我们分析中包含的多项临床试验设计的限制。CABOSUN试验是我们分析中唯一的2期临床试验。此外，它仅包括IMDC中级和低风险患者。为了在剩余的试验中提供类似的比较，我们使用来自CheckMate 214和IMmotion 151的意向治疗分析。这两个试验的主要终点是针对特定患者亚组。最后，来自IMmotion 151的操作系统数据仍然不成熟，因此可能会随着试验的未来更新而改变。

　　结论

　　在对mRCC的当代一线治疗的第一次间接比较中，证据表明卡博替尼可能优于其他PFS和ORR药物，而nivolumab加易普利姆玛可能是OS的最佳治疗方法。没有一个代理在所有端点上都优于竞争对手。mRCC的一线治疗应根据每种治疗方案的独特特征针对个别病例进行调整。我们预计随着临床试验评估联合治疗的报道，mRCC的治疗前景将在未来五年内继续发生变化。