依鲁替尼 治疗慢性淋巴细胞白血病的效果和不良反应介绍

　　 抑癌基因TP53 畸变的慢性淋巴细胞性白血病患者对一线化学免疫疗法反应不良，这导致早期复发和患者生存期缩短。染色体带17p13.1的缺失导致的基因损伤造成P53通路诱导的细胞死亡，且该通路的失活与化疗耐药相关。

　　治疗期间化疗耐药基因的选择增加了复发时TP53畸变的发生。依鲁替尼是一种口服BTK共价抑制剂，可造成其持续失活，进而导致B细胞受体信号传导的抑制和肿瘤微环境的相互作用。

　　基于依鲁替尼在慢淋中较高的活性以及TP53畸变患者为数不多的治疗选择，美国国立卫生研究院、美国国家心肺和血液研究所的Mohammed Z H Farooqui等进行了一项研究，旨在评估依鲁替尼在高危患者中的安全性和有效性。该研究在线发表于The lancet oncology。

　　受试者需诊断为慢淋，经荧光原位杂交技术(FISH)鉴定17p13.1缺失，或无17p13.1缺失但有 TP53畸变;活动性疾病按照国际慢性淋巴细胞白血病工作组(IWCLL)入选标准;年龄18岁及以上; ECOG体力状态评分为0、1或2;中性粒细胞计数不少于500/μL;血小板计数不少于30 000/μL。

　　患者接受28天为周期的治疗，每天口服依鲁替尼420mg，直至病情进展或限制性毒性出现。主要终点为6个治疗周期后所有可评估患者治疗的总有效率，次要终点为安全性、总生存期、无进展生存期、最佳有效率、和节点有效率。

　　该研究共纳入51名慢淋患者：47名患者17p13.1缺失，4名无17p13.1.缺失但有TP53畸变。所有患者病情活动，均需治疗。其中35名患者初治，16名疾病复发/难治。中位随访时间为24个月。

　　33名初治和15名复发/难治性患者6个治疗周期内的反应可评估。97%初治患者达客观有效，1位患者在0-4月时病情进展，80%复发/难治性患者达客观有效。3度或以上治疗相关不良事件为24%的患者出现中性粒细胞减少，14%贫血，10%血小板减少，6%肺炎，3%皮疹。

　　依鲁替尼单药应用在TP53畸变的慢淋患者中的安全性和活性令人鼓舞，这支持以其作为此高危患者新的一线及二线治疗选择。

　　肿瘤微环境相互作用和B细胞受体信号传导是慢淋关键的致病途径及新治疗方法的靶点。疾病负荷大量降低，细胞内信号传导、细胞活化及遍及不同解剖结构的增值显著减少，这些与BTK在许多信号通路中作为关键节点相一致。

　　单药依鲁替尼在TP53畸变的慢淋患者中诱导持续性缓解。对初治患者，治疗失败极少发生。17p13.1缺失与无此缺失的亚克隆对依鲁替尼同样敏感，这与该药的P53独立作用机制相一致。需更长时间的随访评估此靶向药物对长期生存的影响，这将阐明依鲁替尼是否能最终取代异基因干细胞移植。
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