拉罗替尼用于实体瘤与NTRK基因融合

　　在2018年11月26日，拉罗替尼larotrectinib(Vitrakvi)被获批用以医治患有实体瘤的成年人和儿童患者，这些患者有神经营养性受体酪氨酸激酶( NTRK )基因融合而沒有已经知道的获得性抗性基因突变。 这些患者有转移性疾病或无法手术切除的，沒有满足需要的替代治疗方案，或者他们的癌症在治疗后有进展。

　　试验数据：

　　获批是基于三个单臂临床试验的客观反应率和反应持续时间的数据LOXO-TRK-14001(ClinicalTrials.gov标识符NCT02122913)，SCOUT(NCT02637687)和NAVIGATE(NCT02576431)-in儿科和成年人患者有NTRK基因融合的不可切除或转移性实体瘤。 2,3如果可行，所有患者都需要在全身医治后出现疾病进展，或者需要手术治疗局部晚期疾病的发病率很高。 使用新一代测序或荧光原位杂交前瞻性地确定阳性NTRK基因融合状态的鉴定。 成年人患者每天口服100毫克，并且儿科患者(≤18岁)接受100 mg / m 2 ，最高剂量100 mg，每日口服两次。

　　在前55名患有不可切除或转移性实体肿瘤的患者中评估功效，所述实体肿瘤有在3个试验中登记的NTRK基因融合体。12项专利年龄小于18岁。患者总共有12种癌症类型，最常见的是唾液腺肿瘤(22%)，软组织肉瘤(20%)，婴儿纤维肉瘤(13%)和甲状腺癌( 9%)。

　　总体反应率为75%，包括22%的完全反应和53%的部分反应。 在数据库锁定时，尚未达到响应的中位持续时间，持续时间范围为1.6+至33.2+个月。 响应持续时间至少为6个月，73%，至少9个月，63%，39%的响应者至少12个月。

　　拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶(TRKs)TRKA，TRKB和TRKC的抑制剂。 TRKA，TRKB和TRKC由基因NTRK1，NTRK2和NTRK3编码。 涉及这些基因与各种配偶体的框内融合的染色体重排可以产生组成型活化的嵌合TRK融合蛋白，其可以作为致癌驱动剂促进肿瘤细胞系中的细胞增殖和存活。

　　在体外和体内肿瘤模型中，拉罗替尼在由基因融合，蛋白质调节结构域的缺失或有TRK蛋白过表达的细胞中产生的TRK蛋白的组成型活化的细胞中显示出抗肿瘤活性。 拉罗替尼在TRKA激酶结构域中具有点突变的细胞系中具有最小活性，包括临床鉴定的获得性抗性突变G595R。 具有临床鉴定的对拉罗替尼的获得性抗性的TRKC激酶结构域中的点突变包括G623R，G696A和F617L。

　　用法用量：

　　应根据肿瘤标本中NTRK基因融合的存在，使用拉罗替尼治疗。 

　　对于体表面积<1的儿童患者，推荐的拉罗替尼剂量为每日口服100 mg，适用于体表面积≥1.0m 2和100 mg / m 2的成人和儿童患者，每日口服两次(每剂最多100 mg)< 1.0平方米。 治疗应持续至疾病进展或不可接受的毒性。 中度或重度肝功能损害患者的起始剂量应减少50%。

　　拉罗替尼产品标签提供有关成人和儿科患者不良事件逐步减少剂量的信息，最多可减少三次; 对于三次减量后不能耐受larotrectinib的患者，应停止治疗。 对于3级或4级不良反应(见下文)，应停止治疗，直至解决或改善至基线或1级; 如果在4周内发生分辨，则可以在下一个较低剂量下恢复治疗。 如果不良反应在4周内无法消退，应永久停止治疗。

　　应避免同时使用拉罗替尼与强CYP3A4抑制剂(如酮康唑，克拉霉素，茚地那韦)，强CYP3A4诱导剂(如卡马西平，苯巴比妥，苯妥英)和敏感的CYP3A4底物。 产品标签提供了相关使用强CYP3A4抑制剂(拉罗滕替尼50%剂量减少)和强CYP3A4诱导剂(拉罗替尼剂量加倍)的剂量调整说明，如果不能避免同时使用。

　　拉罗替尼安全性：

　　在参加3项单臂临床试验的176名患者中评估了拉罗替尼的安全性 ，其中包括44名儿童患者。 任何等级(≥20%的患者)最常见的不良事件是疲劳，恶心，头晕，呕吐，咳嗽，便秘和腹泻。 51%的患者发生3级或4级不良事件，53%的患者发生任何级别的神经系统不良事件。 3级神经系统不良事件包括谵妄，构音障碍，头晕，步态障碍和感觉异常。

　　增加天冬氨酸转氨酶(AST)，增加丙氨酸转氨酶(ALT)和任何等级的贫血分别发生在45%，45%和42%的患者中。最常见的3级或4级实验室异常是贫血和中性粒细胞减少。

　　最常见的严重不良反应(≥2%)是发热，腹泻，败血症，腹痛，脱水，蜂窝织炎和呕吐。 不良事件导致剂量中断或减少37%，永久性治疗中断13%。

　　拉罗替尼对神经毒性，肝毒性和胚胎毒性有警告/预防措施。 应告知患者和看护人神经系统不良反应的风险，并建议如果出现神经毒性，不要驾驶或操作危险机械。 包括ALT和AST在内的肝功能检查应在治疗的第一个月内每2周监测一次，之后每月一次，并按临床指示进行监测。 应建议患者在接受拉罗替尼时不要进行母乳喂养。