拉罗替尼在TRK融合阳性实体肿瘤中显示CNS效果

　　TRK融合是肿瘤发生的高度可操作的驱动因子，其发生在多种癌症中，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌。拉罗替尼是一种选择性TRK抑制剂，无论组织学如何，在TRK融合阳性肿瘤中具有显着和持久的效果，客观反应率为80%，现在已被批准用于美国的这种肿瘤不可治疗的适应症。 中枢神经系统疾病控制至关重要，因为携带TRK融合的癌症可能会出现原发性或转移性颅内疾病。我们提出两个案例，其中强调了拉罗替尼在CNS中的功效。

　　案例1：

　　一名76岁的女性患有持续性咳嗽。 颅内成像显示无数双侧肺结节; 肺门和纵隔淋巴结肿大; 和肝，肾上腺和骨转移。 在没有症状的情况下获得的脑的磁共振成像扫描鉴定了超过10个亚厘米的幕上增强脑转移。 支气管内活组织检查显示腺癌与肺原发性一致。

　　TRK融合阳性肺癌的病理学和分子学特征。 显示了来自患者的肺腺癌的(A)细胞学的显微照片和(B)使用pan-TRK抗体的细胞质和膜染色显着的阳性免疫组织化学结果。 (C) EPS15-NTRK1融合蛋白的图谱，其由EPS15外显子21和NTRK1外显子10之间的框内融合产生。(D)显示融合蛋白的结构域的示意图，其描绘为可能在盘绕的情况下二聚化。 EPS15的卷曲区域， 已知该蛋白质形成同型二聚体。

　　具有Memorial Sloan Kettering整合突变的468个基因的靶向外显子测序可操作癌症靶标(MSK-IMPACT)对已知的促有丝分裂驱动因子是阴性的，包括KRAS，EGFR，BRAF，MET和ERBB2突变以及ALK ，ROS1和RET重排。为了进一步评估这种明显的促有丝分裂驱动阴性肺腺癌，进行靶向多重RNA测序(MSK Solid Fusion Panel)。 这确定了一种新的激活TRK融合。

　　患者同意在TRK融合阳性癌症的篮子研究中接受larotrectinib(NAVIGATE; ClinicalTrials.gov标识符：NCT02576431)。在试验登记前没有进行过任何系统性或CNS放射治疗。在4周时实现了对治疗的快速部分反应，随后在8周时确认，与所有疾病领域的回归。这包括8周时所有脑转移灶的总分辨率接近(肿瘤总体积减少95%)，继续服用拉罗替尼，持续控制疾病，4个月以上没有主要的耐受性问题。

　　患有TRK融合阳性肺癌的患者中对拉罗替尼的颅外反应。(A)胸部的基线计算机断层扫描成像显示无数双侧肺转移，导致实质性呼吸困难。使用larotrectinib治疗在前2周内获得了快速的临床反应，这可以通过呼吸短促来证明。这伴随着对治疗的放射学部分反应，其中在8周时观察到。(B)并且在16周时确认了。(C)以前固体和半固体汇合结节显着退化。

　　患有TRK融合阳性肺癌的患者对拉罗替尼的颅内反应。在(A)基线(圆圈突出显示的脑转移)，(B)8周和(C)用larotrectinib治疗后16周的轴向对比度增强的T1加权图像开始显示右侧的减少然后解决的转移岛叶和左侧枕叶。 在(D)基线和(E)在8周后处理和(F)在16周处理后的三维模型证实了转移性颅内疾病的负担减轻(在绿色体素中分段并在底部定量)。在第16周没有检测到残留的疾病。

　　案例2：

　　一名43岁的女性右侧乳房出现可触及的肿块。她接受了右侧治疗性乳房切除术和腋窝淋巴结清扫术。病理学显示IIIC期(T1cN3M0)多灶性浸润性导管癌; 最大病灶长1.8厘米。免疫组织化学对雌激素和孕激素受体呈阳性，对人表皮生长因子受体2呈阴性。检查的所有13个淋巴结均为疾病阳性。她最初接受辅助剂量密集的阿霉素，环磷酰胺，紫杉醇和放疗，之后接受阿那曲唑，然后进行双侧输卵管卵巢切除术。

　　患者在完成辅助放疗后约17个月出现复发性转移性疾病。腹部淋巴结活检证实复发，转移性，三阴性乳腺癌对雄激素受体表达也呈阳性。她接受了palbociclib和比卡鲁胺治疗9个月，之后她短暂接受了卡培他滨治疗。使用MSK-IMPACT对腹部淋巴结进行测序和随后的活检肝转移揭示先前报道的LMNA外显子1和20与NTRK1外显子11和17之间的融合，其使用靶向多重RNA测序验证。

　　患者同意在TRK融合阳性癌症(NAVIGATE)的同一篮子研究中接受拉罗替尼。入选时，她的疾病广泛转移到肝脏，肾上腺，淋巴结和骨骼。在没有症状的情况下获得的脑成像显示至少三个亚厘米脑转移( 图4 )。实现了RECIST 1.1版的轻快和确认的部分响应(分别在4,8和16周时为-32%，-47%和-56%)。在连续成像中观察到肝脏和肾上腺的疾病消退和高代谢骨性转移的摄取减少。值得注意的是，她的CNS转移同样在第4周的第一次随访评估中退化，在8周时CNS完全缓解( 图4) )。在治疗4个月后，患者仍然使用laotrectinib，具有良好的耐受性和疾病控制。

　　患有TRK融合阳性转移性乳腺癌的患者对拉罗特替尼的反应。通过添加碘化对比进行脑的基线轴向计算机断层扫描成像，其显示(A)转移性脑疾病(圆圈)和用larotrectinib治疗8周后，(B)完全反应。在(C)8周患者的肝转移中放射学部分反应也是明显的，其持续在(D)16周。这种部分反应在她的肝脏，肾上腺和骨转移中可见。

　　讨论

　　我们报道了两名患有广泛转移性TRK融合阳性肺癌和乳腺癌的患者使用拉罗替尼治疗先前未治疗的脑转移瘤的快速和最终完全反应。 这些病例表明，拉罗替尼可以实现临床相关的CNS暴露，这突出了其在治疗颅内疾病的TRK融合阳性癌症中的作用。

　　除了NSCLC和乳腺癌之外，其他TRK融合阳性肿瘤具有脑转移的倾向。 这里所述的颅内活动与先前的工作一致，该工作未将CNS转移确定为拉罗替尼在多种肿瘤类型4中的进展位点，并且报告显示对TRK融合阳性神经胶质瘤中的拉罗替尼有反应。具有CNS受累的TRK融合阳性癌症患者的其他临床经验最终将描述拉罗替尼在CNS内的总体活性和耐久性。

　　我们所知的首次报道颅内对TRK融合阳性癌症和脑转移患者的选择性TRK抑制剂的反应，但也报道了多激酶TRK抑制剂的颅内疾病控制。Entrectinib是一种多激酶TRK，ROS1和ALK抑制剂，在患有TRK融合阳性肺癌和脑转移6的患者和具有颅内疾病的ROS1融合阳性肺癌患者中显示出活性。Repotrectinib是一种多激酶TRK， ROS1和ALK抑制剂，在ROS1融合阳性NSCLC患者的未治疗脑转移瘤中实现了颅内疾病消退。

　　最后，本报告代表了新型EPS15-NTRK1融合的首次描述。 先前已经就其在分泌和胞吞作用中的作用研究了EPS15 ，并且已知其在其卷曲螺旋区域组成型同二聚化。 这表明嵌合EPS15 -TRKA癌蛋白的配体非依赖性二聚化可激活TRKA信号传导。