恩曲替尼适应症

　　恩曲替尼(通用名entrectinib，商品名Rozlytrek)已获得FDA批准用于治疗患有ROS1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者。对于具有NTRK基因融合的实体瘤的成人和青少年患者以及没有其他有效治疗方法的成人和青少年患者，也获得了加速批准。

　　这2项适应症是根据第二阶段STARTRK-2试验，第一阶段STARTRK-1试验和第一阶段ALKA-372-001试验的汇总数据以及第一/第二阶段的数据得出的结果。 STARTRK-NG试验。这些研究共同证明了entrectinib对多种实体瘤类型的疗效。

　　“我们正处于癌症治疗创新的激动人心的时代，因为我们继续看到组织不可治疗的发展，这有可能改变癌症治疗。我们看到生物标志物的使用在指导药物开发和更有针对性的药物输送方面取得了持续进展，“FDA代理专员Ned Sharpless医师在一份新闻稿中表示。“利用FDA的快速审查途径，包括突破性治疗指定和加速审批程序，我们支持精确肿瘤药物开发的创新以及癌症患者更有针对性和有效治疗的发展。基于我们对疾病潜在生物学的日益了解，我们仍然致力于鼓励在肿瘤学治疗和疾病类型方面推动更具针对性的创新。“

　　在第二阶段STARTRK-2试验，第一阶段STARTRK-1试验和第一阶段ALKA-372-001试验的综合分析中，对54例携带NTRK基因融合的实体瘤患者进行了分析，并证实了总体反应率( ORR)为57.4%，中位反应持续时间(DOR)为10.4个月。

　　STARTRK-2是一项国际性，多中心，开放标签的篮子试验，招募患有NTRK1 / 2/3，ROS1或ALK 基因融合的实体瘤患者。STARTRK-1是一项多中心，开放标签，剂量递增试验，评估了使用NTRK1 / 2/3，ROS1或具有NTRK1 / 2/3，ROS1的实体瘤患者的每日连续给药时间表。ALK基因融合在美国和韩国。研究人员通过标准剂量递增评估了entrectinib的安全性和耐受性，并确定推荐的II期剂量的entrectinib为每日400 mg / m 2。ALKA-372-001试验是一项多中心，开放标签，剂量递增试验，评估意大利患有TRKA / B / C，ROS1或ALK的晚期或转移性实体瘤患者的间歇性和连续性恩替尼尼给药方案。基因融合。

　　这些试验包括10种肿瘤类型和超过19种组织病理学的患者，包括乳腺癌，胆管癌，结肠直肠癌，妇科癌症，神经内分泌肿瘤，NSCLC，唾液腺癌，胰腺癌，肉瘤和甲状腺癌。许多患者在基线时也有中枢神经系统(CNS)转移。试验的中位年龄为57.5岁，约60%的患者为女性。超过40%的患者接受过≥2次治疗，37%的患者先前未接受过治疗。

　　综合分析结果显示，颅内ORR为54.5%，其中超过四分之一的患者达到完全缓解。

　　在几个亚组分析中，反应也是一致的，包括基线时CNS转移(50.0%，n = 12)与无(59.5%，n = 42); 和NTRK基因类型-NTRK1(59.1%，n = 22)，NTRK2(0%，n = 1)和NTRK3(58.1%，n = 31)。此外，中位无进展生存期(PFS)为11.2个月，中位总生存期(OS)为20.9个月。

　　据报道，最常见的不良事件包括乏力，便秘，味觉异常，水肿，头晕，腹泻，恶心，感觉迟钝，呼吸困难，疼痛，贫血，认知障碍，体重增加，呕吐，咳嗽，血肌酐升高，关节痛，发热，和肌肉痛。

　　这些研究还包括53例患者的数据ROS1激活基因融合。在局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者中，ORR为77.4%，中位DOR为24.6个月，颅内ORR为55.0%。

　　支持数据的结果也来自STARTRK-NG试验的结果，这是一项剂量递增和扩增研究，其中包括无一疗法一线治疗选择的儿童和青少年患者的entrectinib，复发性或难治性颅外实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤或没有NTRK，ROS1或ALK融合。

　　在2019年ASCO年会上提出的研究结果中，100%患有中枢神经系统和实体瘤的儿科患者患有NTRK1 / 2/3，ROS1或ALK基因融合或突变实现了对用恩替尼尼治疗的反应。3在患有CNS肿瘤和ETV6-NTRK3基因融合的患者中观察到一个完全反应，在没有CNS肿瘤和DCTN1-ALK基因融合的患者中观察到第二个，在携带ALK的神经母细胞瘤患者中观察到第三个 F1174L突变。

　　“今天的批准包括对12岁及以上患有NTRK的儿科患者的指征融合阳性肿瘤依赖于主要在成人中获得的功效信息。FDA继续鼓励将青少年纳入临床试验。传统上，儿童人群中新的抗癌药物的临床开发尚未开始，直到成人正在进行开发，并且通常直到成人适应症批准后才开始，“Richard Pazdur医学博士，FDA肿瘤学中心主任和代理主任美国食品和药物管理局药物评估和研究中心的血液学和肿瘤学产品办公室在新闻稿中说。“青少年的疗效来自成人数据，并且在30名儿科患者中证实了安全性。”

　　此前，entrectinib已获得FDA的优先审查，突破性治疗和孤儿药指定。

　　这种加速批准标志着FDA基于不同肿瘤类型观察到的生物标志物的第三个组织无关的癌症药物批准。先前的组织不可知批准用于pembrolizumab(Keytruda)用于具有微卫星不稳定性 - 高或不匹配修复缺陷肿瘤的肿瘤和用于治疗NTRK基因融合的肿瘤的larotrectinib(Vitrakvi) 。

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