普纳替尼效果和副作用怎么样？

　　慢性粒细胞白血病(CML)是一种罕见的血液病，占成人白血病病例的15%至20%。普纳替尼有效地抑制天然ABL激酶，以及BCR-ABL的其他突变形式。来自基于细胞的诱变模型的临床前数据显示，在临床相关浓度下，普纳替尼消除了所有突变克隆的发育。普纳替尼对其他突变的作用机制被认为是其产生多个接触点的能力，因此单个突变对药物的总体结合亲和力的影响较小。除BCR-ABL外，普纳替尼还靶向VEGF受体，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)，EGF受体，SRC激酶，KIT，RET，FLT3，但不是极光激酶。

　　普纳替尼临床效果及毒副作用怎么样？

　　普纳替尼在多TKI耐药CML患者中表现出显着的临床疗效，导致FDA批准所有阶段的Ph +白血病耐药或不耐受既往TKIs。普纳替尼被授予孤儿产品称号。

　　在最初的I期临床剂量递增试验中，65名难治性Ph +白血病患者(43 CP-CML，9 AP-CML，8 BC-CML，5 Ph +ALL)，94%的患者至少接受过2%和63%的患者接受过至少3次TKI治疗。在研究中，大多数患者(65%)检测到BCR-ABL突变，其中最常见的是T315I(29%)和F317L(11%)。中位随访时间为19.4个月(0.5-38)，一半患者仍在研究中，17%因疾病进展而停药，14%继发于不良事件(AE)，最常见的是皮疹(42%)，血小板减少症(32%)，关节痛(20%)，血清脂肪酶升高(18%)和疲劳(18%)。在CP-CML患者中，98%达到并保持完全血液学反应(CHR)，尽管超过一半进入CHR研究，72%MCyR，65%完全细胞遗传学反应(CCyR)，51%主要分子反应(MMR) )和23%MR4(BCR-ABL转录物的4-log减少)。Kaplan-Meier估计，83%的MCyR和55%的MMR将在2年时保持其反应。在具有T315I突变的CP-CML的12名患者中，实现了100%CHR，92%MCyR，83%CCyR和67%MMR。T315I突变患者维持MCyR(82%)和MMR(50%)的两年估计值与剩余的CP-CML人群相似。在晚期疾病患者中，40%达到主要血液学反应(MHR)，持续3.6(0.02-14.7)个月，32%MCyR和18%CCyR(T315I突变患者维持MCyR(82%)和MMR(50%)的两年估计值与剩余的CP-CML人群相似。在晚期疾病患者中，40%达到主要血液学反应(MHR)，持续3.6(0.02-14.7)个月，32%MCyR和18%CCyR(T315I突变患者维持MCyR(82%)和MMR(50%)的两年估计值与剩余的CP-CML人群相似。在晚期疾病患者中，40%达到主要血液学反应(MHR)，持续3.6(0.02-14.7)个月，32%MCyR和18%CCyR(25,26)。

　　在PACE II期临床试验中，对于449名经过大量预处理的患者，每日口服45mg普纳替尼，98%至少有2%和53%接受了至少3例既往TKI患者，其中大多数(88%)患者对第二次TKI耐药一代TKI。在整个CML-CP队列中位随访15.3(0.1-25)个月后，63%仍然在研究中，而12%停止进展/缺乏疗效，13%停止AE; MCyR为56%(T315I为70%，其他CP-CML为51%)，CCyR为46%，MMR为34%，MR4.5为15%。与I期试验的结果相似，MCyR中91%的CP-CML在1年时保留了该反应。

　　正如预期的那样，患有晚期形式的Ph +白血病的患者表现不太好，尽管在所有亚组中都有反应。MHR在57%的AP-CML，29%的骨髓BP-CML，40%的淋巴样CB-CM和41%的Ph + ALL中实现。MCyR在39%的AP-CML，19%的骨髓BP-CML，40%的淋巴样CB-CM和47%的Ph + ALL中实现。MMR在24%的AP-CML，15%的骨髓BP-CML，30%的淋巴样CB-CM和38%的Ph + ALL中实现。MHR的中位持续时间在AP-CML中为12个月，在BP-CML / Ph + ALL中为5个月。在16个月的中位随访时，一半的AP-CML患者(53%)仍然在研究中，而只有少数BP-CML / Ph +一切都继续。停药的主要原因是疾病进展。试验的多变量分析显示T315I突变的存在不影响对普纳替尼的反应; 然而，较少的既往疗法，较年轻的年龄和较高的剂量与较好的反应率相关。

　　PACE试验中由于治疗紧急AE引起的停药率为CP-CML为13%，AP-CML为11%，骨髓BC-CML为17%，淋巴BC-CML为10%，Ph +为 6%所有。治疗相关的骨髓抑制是常见的，特别是在患有晚期疾病的患者中，尽管其中许多在基线时具有异常计数。据报道，心血管，脑血管和外周血管血栓形成，包括致命性心肌梗死，11%的任何级别，8%严重AE(SAE)，尽管大多数经历过SAE的患者至少有一种心血管危险因素。治疗相关性高血压，至少有一次被定义为收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg，发生率为67%，其中2%被认为是SAE。临床胰腺炎发生率为6%，5%至少为3级AE; 6%需要治疗中断或停药。其他常见的AE包括皮疹(38%，4%3/4级)，腹痛(38%，9%3/4级，4%SAE)，头痛(35%，2%等级3/4)，干性皮肤(35%，2%3/4级)，便秘(34%，2%3/4级)，疲劳(27%，2%3/4级)，发热( 27%，2%3/4级)，恶心(26%，1%3/4级)，关节痛(25%，2%3级)，脂肪酶升高(19%，12%，等级¾，2 %SAE)和淀粉酶升高(7%，2%3/4级)。应监测患者的肝毒性(3例急性肝功能衰竭和死亡)，出血(5%SAE，24%出血，通常在血小板减少症情况下)，液体潴留(3%SAE，23%-16%)外周水肿，7%胸腔积液，3%心包积液)，心律失常和肿瘤溶解综合征(2%SAE)和淀粉酶升高(7%，2%3/4级)。应监测患者的肝毒性(急性肝功能衰竭和3例患者死亡)，出血(5%SAE，24%出血，通常在血小板减少症情况下)，液体潴留(3%SAE，23%-16%)外周水肿，7%胸腔积液，3%心包积液)，心律失常和肿瘤溶解综合征(2%SAE)和淀粉酶升高(7%，2%3/4级)。应监测患者的肝毒性(急性肝功能衰竭和3例患者死亡)，出血(5%SAE，24%出血，通常在血小板减少症情况下)，液体潴留(3%SAE，23%-16%)外周水肿，7%胸腔积液，3%心包积液)，心律失常和肿瘤溶解综合征。

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