3个病例，教你鉴别CLL伊布替尼耐药

　　自BTK抑制剂伊布替尼获批上市以来，慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗发生了巨大改变，不管是复发CLL、初治CLL，还是高危CLL，伊布替尼均显示出良好疗效，但同时也带来伊布替尼耐药这一问题。来自美国的Woyach教授在BLOOD杂志上就伊布替尼耐药的检测和治疗进行了讨论。

　　一、什么是伊布替尼耐药

　　临床中，伊布替尼耐药的检测非常具有挑战性，以下是常遇到的一些情况。

　　1. 病例1

　　患者男，53岁，7个月前因CLL复发接受伊布替尼治疗。随后，获得部分缓解伴淋巴细胞增生(PR-L)，淋巴细胞绝对计数(ALC)稳定下降，1月前的最后一次检测为20×109/L。4天前，该患者出现低热、肌痛、咳嗽和颈部淋巴结病变。检查发现，双侧颈部淋巴结肿大，尺寸2×2 cm，白细胞36×109/L，ALC 30×109/L。

　　上述情况在临床中很常见，很可能是因上吸道感染导致的颈部淋巴结增大和白细胞增高。感染时淋巴细胞计数增高很常见，尤其是伊布替尼治疗后仍有淋巴细胞增生的患者。PR-L是指淋巴结和血细胞计数满足PR标准，但因治疗导致淋巴细胞动员入血形成淋巴细胞增生未缓解。

　　该患者应继续伊布替尼治疗，躯体症状有可能是Richter转化的先兆，若症状持续超过1周，应进行随访。

　　2. 病例2

　　患者，75岁，因CLL复发已接受伊布替尼治疗2年，PR伴腹部小淋巴结和骨髓少量浸润，外周血计数正常，因拟行膝关节置换术停用伊布替尼7天。术前3天开始出现盗汗、乏力，白细胞2×109/L，血红蛋白94 g/L，血小板110×109/L，这些症状与他在伊布替尼治疗前的表现很相似。然而，该患者在3个月前因牙科手术停用药物时无上述表现。

　　显然地，患者在停药时出现了疾病进展的表现，并不是对伊布替尼产生耐药，因此应尽快重新开始治疗。随后，该患者很快出现了预期的治疗反应。在治疗初期和疾病负荷较高时，伊布替尼停用导致的症状型疾病进展较为多见，通常不能预测。对于此类患者，应尽可能缩短停药时间，或者可采用激素姑息治疗，直至重新开始伊布替尼治疗。

　　3. 病例3

　　患者女，55岁，因CLL接受伊布替尼三线治疗，并持续3年。检查未发现肿大淋巴结，但ALC由3.0×109/L升至6.0×109/L。该患者一直遵医嘱服药。2个月后，ALC升至8.0×109/L，无症状，但颈部有一大小为1.5 cm的淋巴结。

　　伊布替尼治疗期间的疾病复发表现为白细胞增高和新发淋巴结肿大。应密切监测所有提示疾病进展的症状，尽早发现复发。在未开始新治疗时，不应立即停用伊布替尼，否则会加速疾病复发。若新治疗需要洗脱期，则应密切监测。

　　上述病例表明，接受伊布替尼治疗时，检测疾病进展的难度较大。因此，应反复评估，以免过早地停止有效的治疗手段。疾病进展时，在新治疗未启动前，不应立即停止伊布替尼治疗。

　　二、CLL伊布替尼耐药的流病学和自然病史

　　伊布替尼复发有两种形式：CLL进展和组织学转化。组织学多转化为大细胞淋巴瘤或幼淋巴细胞白血病，通常发生在治疗2年时。治疗第1年很少发生CLL进展，随治疗时间延长，进展率逐渐增大(图1)。基线核型复杂性是最显著的独立预测伊布替尼复发参数。其他治疗中的预测参数如治疗次数和17p缺失，也是疾病进展的风险因素。

　　伊布替尼治疗时CLL复发的原因主要是BTK或其下游靶点PLCG2获得性突变。

　　BTK C481S是BTK最常见的突变，能减少伊布替尼的亲和性，使伊布替尼由不可逆抑制转为可逆抑制。PLCG2突变后，即便BTK失活， BCR仍可活化。BTK 和/PLCG2突变在复发患者中发生率为85% ~ 90%。克隆性进化也是伊布替尼耐药标志，有研究发现复发时存在反复再现的8p缺失。

　　现有数据显示，伊布替尼获得性耐药患者的生存预后很差。据Woyach教授中心统计，CLL复发后的中位生存期为23个月，其他中心统计仅有3~5.7个月，而目前的标准方案并不能满足这类患者的治疗需要。另外，要明确鉴别伊布替尼耐药和不耐受，这两种情况疾病自然发展史完全不同，伊布替尼不耐受可能还会对其他治疗有反应，如idelalisib和venetoclax。

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