依帕伐单抗(GAMIFANT)是治疗致命罕见病HLH的首款新药

中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，苏庇医药申请的三项依帕伐单抗注射液（emapalumab）上市申请以“符合附条件批准的药品”拟纳入优先审评，拟开发用于：难治性、复发性或进展性疾病或对常规HLH疗法不耐受的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）成人和儿童（新生儿及以上）患者的治疗。值得一提的是，依帕伐单抗曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定、优先审评资格和孤儿药资格，并已于2018年在美国获批上市。

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噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，又称噬血细胞综合征(HPS)，是一组由于免疫系统过度活跃导致的严重炎症反应综合征，主要表现为持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现嗜血现象。根据发病原因和机制的不同，HLH可分为原发性和继发性。

原发性HLH主要由于基因上的缺陷，造成细胞脱颗粒的过程异常（包括CTL细胞、NK细胞杀伤功能的减退），导致免疫系统处于高度激活的状态，最终形成细胞因子风暴，引起多器官功能损伤，甚至多器官衰竭，主要表现为干扰素-γ（IFN-γ）、白介素-10（IL-10）以及白介素-6（IL-6）等细胞因子释放明显增多，其中IFN-γ是最主要的驱动因素。

而继发性HLH主要由病毒(如EB病毒、巨细胞病毒）感染、风湿性免疫疾病或肿瘤引起，其中肿瘤相关HLH的明显特点是IFN-γ水平升高的程度不如IL-10高，而风湿免疫性疾病引起的HLH,也叫巨噬细胞活化综合征（MAS），主要特征为IFN-γ和IL-6显著升高而IL-10升高不明显。

对于原发性HLH,造血干细胞移植（HSCT）是唯一的治愈方法。但由于细胞因子风暴和移植物免疫排斥反应，患者应避免在疾病活动期接受HSCT,需要快速控制高炎症状况。

而依帕伐单抗在美国获批是基于一项全球性、多中心、开放标签、单臂关键性II/III期研究（NCT01818492）的数据。该研究入组34例原发性HLH患者，其中有79.4%（n=27/34）的患者经基因检测诊断为原发性HLH,而难治性队列中有81.5%（n=22/27）为原发性HLH.研究中依帕伐单抗与地塞米松同时用药，其中地塞米松剂量在研究期间可以逐渐。

结果显示：（1）整个研究患者组（n=34）中，治疗结束时的总缓解率为64.7%（n=22/34，p=0.0031）、达到缓解的中位时间为8.0天、累计缓解时间占治疗时间的75.7%、有64.7%的患者（n=22/34）继续接受了造血干细胞移植、患者移植后的存活率为90.9%（n=20/22）；

（2）难治性队列（n=27）中，治疗结束时的总缓解率为63.0%（n=17/27，p=0.0134）、达到缓解的中位时间为8.0天、累计缓解时间占治疗时间的75.4%、有70.4%的患者（n=19/27）继续接受了造血干细胞移植、患者移植后的存活率为89.5%（n=17/19）。

依帕伐单抗FDA批准的首款针对HLH的抗体疗法，这代表着治疗原发性HLH领域24年来的首个重大突破。它将帮助这些重病患者达到接受造血干细胞移植的阶段。在该药获得批准以前，接受造血干细胞移植之前的常规疗法是使用类固醇或者化疗，临床上尚无药物能够特异性打击这一靶点。