依维莫司(EVEROLIMUS)被批准应用于HER2阴性晚期乳腺癌女性患者

mTOR 以两种不同形式的催化亚基存在，这两种催化亚基复合物分别为 mTORC1（mTOR Complex1) 和 mTORC2(mTOR Complex2)。这两种复合物参与细胞基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞凋亡等过程。

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mTORC1 主要由 mTOR、mLST8 和雷帕霉素靶向蛋白调节相关蛋白（RAPTOR）次单元组成，能被依维莫司特异性抑制。而 mTORC2 主要由 mTOR、mLST8 和雷帕霉素不敏感伴侣蛋白（RICTOR）组成，对依维莫司敏感。依维莫司与细胞内 12kDa 的受体 FK506 结合蛋白 12(FKBP12) 结合，形成 FKBP-Sirolimus 复合物，然后作用于一个被称为 FRB 的结构区，从而抑 mTORC1 活性，但似乎并不影响 mTORC2.

需要注意的是也有研究表明长时间（超过 24 小时）依维莫司的作用，也会影响 mTORC2 的功能。mTORC1 的主要功能是调节蛋白质合成和细胞周期进程。mTORC2 可被生长因子激活，磷酸化蛋白激酶 PKC、AKT（Ser473 位点），调节 Rho 家族、GTPases,对改变细胞骨架的形成以及调节细胞存活，迁移发挥重要作用。依维莫司还可以抑制缺氧诱导因子如 HIF-1 和血管内皮生长因子的表达等调控肿瘤细胞营养代谢及肿瘤血管生成。

BOLERO-2 临床研究是一项来自 24 个国家 724 名雌激素受体阳性和 HER-2 阴性的绝经期乳腺癌患者参与的研究，这些患者既往均曾接受来曲唑或阿那曲唑治疗并于 12 个月内复发。

中位随访 18 个月结果表明，与依西美坦单药组相比，依维莫司+依西美坦组（依维莫司 10 mg/d+依西美坦 25 mg/d）的中位无进展生存期明显延长（11.0 个月 vs 4.1 个月，HR 0.38，P<0.0001）；客观缓解率（12.6% vs 1.7%）和临床获益率（51.3% vs 26.4%）也显著提高。

与单药组相比，联合组 3 或 4 级不良反应发生率明显增加，包括口腔炎（8% vs l%）、贫血（6% vs<1%）、呼吸困难（4% vs 1%）、高血糖（4% vs <1%）、疲乏（4% vs 1%）和肺炎（3% vs 0）等。

该项试验首次在大规模班期试验中证实 mTOR 抑制剂依维莫司对内分泌耐药乳腺癌患者的疗效，2012 年 7 月美国食品药品管理局（FDA）批准依维莫司应用于激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌绝经后女性患者。

依维莫司除了可增强内分泌治疗的效果外，BOLERO-2 研究还发现，在治疗开始后 6 和 12 周，依维莫司联合依西美坦组的骨特异标志物水平（如骨特异性碱性磷酸酶 BSAP,I 型胶原氨基端延长肽 PINP 和 I 型胶原交联氨基末端肽 CTX 等）较基线明显降低；依西美坦単药组的骨特异标志物水平较基线显著升高，这一结果提示依维莫司对芳香化酶抑制剂治疗引起的骨丢失具有明显的保护作用。