飞尼妥依维莫司在低级别胶质瘤患者中的应用

一项II期研究结果表明，成人复发低级别胶质瘤患者经依维莫司（飞尼妥）治疗后，病情会得到控制，84%的患者会获得半年无进展生存期，47%的患者会获得一年生存期。依维莫司的抗肿瘤作用还表现在肿瘤血管结构的改变，以上结果均支持依维莫司在低级别胶质瘤中做进一步探索。临床前试验也有一批好结果，主要集中在多靶点联合用药和双靶点抑制剂上。

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（1）多靶点联合用药。CDK4/6 抑制剂帕布利昔布抑制mTOR下游信号通路活性，使mTOR信号通路激活。依维莫司抑制mTOR通路，激活Ras的介导子Erk，帕布利西布可结合抑制Erk。依维莫司与帕布利昔布组合治疗显著干扰了胶质母细胞瘤（GBM）的代谢，导致大量细胞凋亡，且依维莫司显著提高了帕布利昔布在脑中的浓度。

（2）双靶点抑制剂。DS7423为PI3K/mTOR双靶点抑制剂, 在小鼠中能穿越血脑屏障。DS7432对PI3K通路激活且PTEN失活的胶母细胞系有抑制作用。NVP-BEZ235是 PI3K/mTOR 双靶点抑制剂, 能增强放疗对成人和儿童胶母细胞系中的杀伤作用并导致早期的肿瘤代谢改变。随着一代mTOR抑制剂雷帕霉素、二代mTOR抑制依维莫司等的涌现，耐药问题也随之而来，而三代mTOR抑制剂Rapalink-1的研究为耐药问题带来曙光。