ALK靶向药耐药后该如何应对？要见招拆招才能破局

目前已有6款ALK抑制剂在国内获批上市，且作为一线或后线治疗推荐，被写进了国内外权威临床指南（CSCO指南和NCCN指南）中[1, 2]。这为存在“钻石靶点”ALK融合突变的非小细胞肺癌带来了更多的选择和希望。尽管ALK抑制剂的出现能让不少患者跨越长生存大关，但耐药问题却不可避免，比如，服用第一代ALK靶向药克唑替尼的患者，通常会在1年内出现耐药[3]。

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当ALK抑制剂出现耐药后，患者又该如何抉择呢？ 01 小心，原来癌细胞也会“另辟蹊径”ALK驱动基因就像癌细胞修建的一条“高速公路”，有了这条“高速公路”，癌细胞就能实现快速增殖、扩散的“梦想”，从而逐渐演变为肿瘤；而ALK抑制剂就像高速公路上的“路障”，能通过阻断癌细胞疯狂增殖的生长信号，引起癌细胞死亡，达到抗癌的效果。

图片来源：ALK抑制剂的出现，让癌细胞感到“很不服气”，通常在被打压一年左右，它们很可能会死灰复燃。它们的精力不仅仅会放在这条被阻断的高速公路上，还会“另辟蹊径，自寻出路”，这些新的路，就是癌细胞新开辟的生长信号通路，于是耐药就产生了。目前的研究中，ALK耐药机制可见下图[3-7]：图片来源：，点击查看大图从上图我们不难看出ALK耐药机制的复杂，但总体而言，ALK耐药主要分为3大机制：药理学耐药中的血脑屏障限制：这种耐药不是因为靶向药本身引起的，这主要是因为，第一代靶向药克唑替尼的血脑屏障透过性差，药物无法到达颅内控制肿瘤，从而引起脑部出现了局部进展。

这种情况出现的耐药，其实是癌细胞在颅内修建的高速公路一直没有被第一代ALK抑制剂克唑替尼所阻断，尽管一开始患者可能并没有发现脑转移，但久而久之，颅内的癌细胞的生长并没有被阻碍，造成疾病进展。ALK依赖的耐药机制：这是ALK耐药的常见机制，又可分为ALK拷贝数增加（也称为ALK扩增，占比6%-16%）和ALK激酶域二次突变（占比22%-33%）。

前者是指，癌细胞将原来的高速公路修得更宽了，因此在ALK抑制剂不变或剂量不变的情况下，原来的路障或路障数量无法在更宽的高速公路上起作用，癌细胞又能恢复增殖、扩散，于是形成了耐药；后者是指癌细胞在原来高速公路的基础上，又修建了“天桥”或者“隧道”，这使得癌细胞能通过这些新开辟的道路继续增殖，原来的ALK抑制剂，因为不能作用于这些新的路，于是产生了耐药。

非ALK依赖的耐药机制：这种情况是指癌细胞放弃了原来的ALK高速公路，转而修建了另一种高速公路，比如EGFR高速公路、KRAS高速公路等，癌细胞甚至会由腺癌转化鳞癌或更为凶险的小细胞癌等，不过这种现象较为少见，目前仅有零星的病例报道[8-10]。

02 ALK耐药后，要见招拆招才能破局癌细胞为了躲避ALK抑制剂的攻击，竟然能如此不遗余力地变着花样耐药，要如何才能解决ALK耐药这个棘手的难题呢？根据前面所述的ALK耐药机制，我们要见招拆招才能破局。1、针对血脑屏障限制克唑替尼的血脑屏障透过性差，这使得颅内的高速公路一直畅通无阻，因此患者表现为部分原发灶控制较好，但因脑转移而出现耐药。

这种情况可以考虑更换血脑屏障透过性更好的ALK抑制剂，它们的药物结构在克唑替尼的基础上进行了优化，如分子量更低、血脑屏障外排更少和脂溶性更好等，这使得药物分子能更容易地跨过血脑屏障，在脑组织中保持较高浓度，从而增强对脑转移的抗癌效果[11,12]。

2、针对ALK拷贝数增加这种情况的耐药是ALK高速公路不变，只是道路变宽了，因此这种耐药可考虑更换药效更强的ALK抑制剂或增加药物剂量[4]。3、针对ALK激酶域二次突变这种耐药情况虽然常见，但每种ALK抑制剂的耐药机制却不尽相同，据研究统计，第一代ALK抑制剂克唑替尼常见的ALK激酶域二次突变为G1269A、F1174X、L1196M等突变，第二、三代ALK抑制剂耐药更多是因为出现了G1202R突变[13]。

许多研究表明，每种ALK抑制剂能作用于不同的耐药突变，对于临床上较为常见的L1196M等突变，我国最新上市的布格替尼对该突变较为敏感[6, 14]。因此，如果发现耐药后，有条件的患者应该优先应用二代测序（NGS）检测耐药原因，明确了耐药原因后再针对性地选择合适的治疗方案。

随着今年布格替尼的上市，出现这类耐药后的患者，将会有更多的治疗选择，这将进一步助力患者实现长生存。4、针对非ALK依赖的耐药机制如果经基因检测发现，耐药机制是旁路激活或者下游通路活化（癌细胞新建了新的高速公路），根据NCCN指南和CSCO指南[1, 2]：如有可针对的靶点，就首选靶向治疗；

如果耐药后，无针对的靶点，后线治疗可考虑化疗、化疗联合抗血管生成药物、化疗联合免疫治疗等；如果耐药机制是组织学类型转化，可以根据病理类型选择化疗，或者相应的对症治疗。 03 鱼与熊掌可兼得，生存率和生活质量要两手抓ALK耐药后，如果能明确耐药机制，见招拆招地选择合适的治疗方案，患者的生存期又将得到大大延长。

但这毕竟是一场抗癌持久战，我们不仅要追求长生存，一定还要注重治疗期间的生活质量。前段时间刚刚上市的布格替尼，经临床研究证实是首个具有疗效和生活质量双获益的ALK抑制剂[15]，相信未来能同时满足生存期和生存质量的新药会越来越多。除此之外，我们还有从以下三个方面提高生活质量：1、做好心理调适许多觅友表示，在肺癌治疗期间，明明靶向治疗挺顺利挺稳定的，但总会担心有一天会出现耐药，这种想法让觅友们顶着不轻的压力进行治疗，实际上这种心态对于治疗非常不利。

研究表明，压力甚至会加速癌细胞产生耐药[16]。另外，治疗期间可能还容易出现抑郁、焦虑等各种心理问题，这些心理问题会影响治疗效果和生活质量。实际上，这些心理问题都是非常正常的，觅友们要正确看待和接纳这些心理问题，并及时排解一些负面情绪，可以通过写个人日记、论坛帖子来记录自己的一些心理变化，同时寻求亲朋好友甚至病友的帮助，严重时要寻求专业人士的帮助。

2、注重营养均衡据统计，40%-80%的癌症患者存在营养不良，营养不良会严重影响患者的生存期和生活质量，如今许多专家学者已将营养支持作为一种非常重要的癌症治疗方式[17]。值得注意的是，靶向治疗期间需要忌口的，如含有西柚汁等富含呋喃香豆素的食物尽量不吃。

此外日常的饮食中，要保证肉蛋奶的摄入，因为癌症康复需要充足的蛋白质；与此同时，要选择健康的烹调方式，多摄入五谷杂粮和瓜果蔬菜。图片来源：摄图网3、重视运动训练运动训练对于肺癌康复非常重要，是肺癌患者必不可少的治疗方式。美国运动医学会（ACSM）给癌症患者制定了一套非常详细的运动处方[18]：以中等强度的有氧运动（如慢跑、游泳等）为主，每周3次，每次持续30分钟，并至少坚持8-12周；

在有氧运动的基础上，可增加额外的耐力运动，每周2次，每次至少两组动作，每组动作重复8-15次觅友们可以根据自身情况，再参照该运动处方进行运动，必要时在具有相关经验的专业人士指导下进行运动。总结ALK耐药在靶向治疗的过程中难以避免，但是随着基因检测技术的提高，已经发现了越来越多的耐药机制，据此，许多研究也证实新一代ALK抑制剂能高效地针对耐药问题，为ALK阳性肺癌患者带来更长的生存获益。

如今的治疗手段已不再盲目追求长生存而不顾生活质量，有研究已证实，有些药物能实现长生存和生活质量双获益；觅友们在治疗期间，还做好心理、营养、运动三大方面的工作，也能提高生活质量。在这场抗癌持久战中，希望觅友们都能获得长久的胜利，同时也能通过提高生活质量来拓宽生命的宽度和意义。

参考文献[1]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南[M]. 人民卫生出版社, 2021.[2]NCCN clinical practice guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer（2022.V3）[3]Katayama R, Shaw AT, Khan TM, et al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung Cancers. Sci Transl Med. 2012;4(120):120ra17.[4]Della Corte CM, Viscardi G, Di Liello R, et al. Role and targeting of anaplastic lymphoma kinase in cancer. Mol Cancer. 2018;17(1):30. Published 2018 Feb 19.[5]Lin JJ, Riely GJ, Shaw AT. Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance. Cancer Discov. 2017;7(2):137-155.[6]Gainor JF, Dardaei L, Yoda S,et al. Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer. Cancer Discov. 2016;6(10):1118-1133.[7]Shaw AT, Solomon BJ, Besse B, et al. ALK resistance mutations and efficacy of lorlatinib in advanced anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2019;37(16):1370-1379.[8]Park S, Han J, Sun JM. Histologic transformation of ALK-rearranged adenocarcinoma to squamous cell carcinoma after treatment with ALK inhibitor. Lung Cancer. 2019;127:66-68.[9]Takegawa N, Hayashi H, Izuka N, et al. Transformation of ALK rearrangement-positive adenocarcinoma to small-cell lung cancer in association with acquired resistance to alectinib. Ann Oncol. 2016;27(5):953-955.[10]Fujita S, Masago K, Katakami N, Yatabe Y. Transformation to SCLC after treatment with the ALK Inhibitor Alectinib. J Thorac Oncol. 2016;11(6):e67-72.[11]Cheng H, Perez-Soler R. Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2018;19(1):e43-e55.[12]Naito T, Shiraishi H, Fujiwara Y. Brigatinib and lorlatinib: their effect on ALK inhibitors in NSCLC focusing on resistant mutations and central nervous system metastases. Jpn J Clin Oncol. 2021;51(1):37-44.[13]Lin YT, Chiang CL, Hung JY, et al. Resistance profiles of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors in advanced non-small-cell lung cancer: a multicenter study using targeted next-generation sequencing. Eur J Cancer. 2021;156:1-11.[14]Haratake N, Toyokawa G, Seto T, et al. The mechanisms of resistance to second- and third-generation ALK inhibitors and strategies to overcome such resistance. Expert Rev Anticancer Ther. 2021;21(9):975-988.[15]Garcia Campelo MR, Lin HM, Zhu Y, et al. Health-related quality of life in the randomized phase III trial of brigatinib vs crizotinib in advanced ALK inhibitor-naive ALK? ?non-small cell lung cancer (ALTA-1L). Lung Cancer. 2021;155:68-77. [16]Johnson KC, Anderson KJ, Courtois ET, et al. Single-cell multimodal glioma analyses identify epigenetic regulators of cellular plasticity and environmental stress response. Nat Genet. 2021;53(10):1456-1468.[17]石汉平. 重视肿瘤营养学的学科发展[J]. 中国医学前沿杂志：科普君