一代ALK抑制剂克唑替尼治疗出现耐药应该怎么办

2014年，一代ALK抑制剂克唑替尼在中国上市，已经经历了五年的时间，我们也积累了很多关于克唑替尼治疗失败后如何处理的临床经验。从目前来看，一代ALK抑制剂耐药后应该分两个层面。

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第一，我们汲取一代EGFR-TKI治疗失败后的临床经验，如果患者出现局部进展，我们可以继续使用一代ALK-TKI，在此基础上加局部治疗，例如脑转移局部放疗、骨转移局部放疗等。对于缓慢进展的病人，我们可以在其身体耐受的情况下，加量使用一代TKI，但是在这个过程中应当密切的观察，如症状是否改善，及其影像学变化等。一旦出现爆发进展，我们就应当改变治疗策略，为病人进行全身治疗，但全身治疗方式的选择需要根据分子检测及病人的情况来确定。

第二，我们不仅需要根据临床治疗失败的模式，给予下一步治疗的考虑，更重要的是，在目前精准治疗的大背景，我们应当为病人进行第二次分子检测。在此基础上，我么能够明确TKI耐药的分子耐药机制，给予更精准的治疗。

经过多年的探索，我们对ALK抑制剂的耐药机制也已经有了初步的认识，大致分为两类，一类是依赖于ALK通路的二次突变或ALK基因拷贝数的增加。此类突变我们可以考虑使用二代ALK抑制剂进行治疗，从前期的研究可以看到，有效率约为50%左右。

第二类耐药机制则偏离了ALK通路，可能会出现一些旁路激活，以及表型转化，部分患者可能会演变成为小细胞肺癌。针对这类患者，我们就需要重新制定治疗策略，采取适合小细胞肺癌患者的策略来处理。