卡博替尼能治疗哪些肿瘤？效果如何？
美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准了卡博替尼用于治疗以前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌。
卡博替尼（Cometriq[胶囊]或Cabometyx[片剂]）是MET，VEGFR和AXL的口服酪氨酸激酶抑制剂。[1]受体酪氨酸激酶在正常细胞功能和病理过程（包括肿瘤发生，转移，肿瘤血管生成和肿瘤微环境维持）中均起重要作用。
FDA首次批准卡博替尼用于治疗甲状腺髓样癌。后来，FDA批准将其用于肾细胞癌。
甲状腺髓样癌
FDA在2012年11月批准卡博替尼（Cometriq）治疗转移性甲状腺髓样癌（MTC）。该研究基于一项国际性，多中心，随机，双盲，对照试验的结果，该试验包括330名受试者。参加者需要在进入研究前的14个月内表现出进行性疾病，这一情况已通过独立的放射学审查委员会或治疗医师的确认。
患者被随机每天接受一次卡博替尼140 mg或安慰剂的口服治疗，直至疾病进展或出现无法忍受的毒性反应。根据年龄<65岁vs>65岁以及以前使用酪氨酸激酶抑制剂的情况对患者进行分层。
主要终点是无进展生存期（PFS），客观反应（OR）和采用修改后的RECIST标准的反应持续时间。与接受安慰剂的患者相比，卡博替尼组的患者PFS延长（P<.0001）。具体而言，卡博替尼组的中位PFS为11.2个月，安慰剂组的中位PFS为4.0个月。
仅服用卡博替尼的患者出现部分缓解（27％vs 0；P<.0001）。此外，接受药物治疗的患者的OR中位持续时间为14.7个月。两组之间的总生存期无明显差异。
Tappenden等人在2019年的元和经济分析中评估了卡博替尼和vandetanib在英格兰国家卫生服务局患者中的效用。结论：[3]
“确定的试验表明卡博替尼和凡德他尼比安慰剂对PFS的改善更大；但是，没有显示出显着的操作系统优势。经济分析表明，在带有欧盟标签的人群中，卡博替尼和vandetanib的ICER（增量成本－效果比）>138,000英镑/质量调整生命年（质量调整生命年）。在受限制的欧盟（欧盟）标签人群中，凡德他尼的ICER预计每获得QALY>66,000英镑。”
具有抗血管生成治疗史的晚期肾细胞癌2016年4月，FDA批准卡博替尼片剂用于治疗先前接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者。该批准是紧随该药物获得FDA指定的“快速通道和突破性疗法”称号之后。
当时，达纳-法伯癌症研究所Lank泌尿生殖肿瘤学临床主任，METEOR试验的主要作者Toni Choueiri医师表示：“Cabometyx在METEOR试验中显示的功效概况，现在已由整体生存利益，具有很高的吸引力。Cabometyx与其他批准的治疗方案不同，因为它靶向参与RCC发育的多种酪氨酸激酶，包括MET，AXL和三种VEGF受体。同时，医生对此类药物以及如何使用剂量调整来平衡安全性和疗效非常熟悉。
Cabometyx的批准对于正在为其先前接受治疗的晚期肾癌患者寻求新选择的医生来说是个好消息。
METEOR[1]是一项开放标签的随机3期试验，其中≥18岁的患者被随机分配（1：1），每天接受60 mg卡博替尼（n=330）或每天接受10 mg依维莫司（Afinitor）（n=328）。参与者患有晚期或转移性透明细胞RCC，具有可测量的疾病，并且先前接受过一种或多种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗。
主要结果是由独立的放射学审查委员会评估的PFS，次要结果包括OS和客观反应。对接受至少一种剂量研究药物的所有患者进行安全性分析。
接受卡博替尼治疗的参与者的OS和安全性随访中位数为18.7个月（IQR 16.1–21.1），而接受依维莫司的参与者为18.8个月（16.0–21.2）。服用卡波替尼的患者中位OS为21.4个月（95％置信区间[CI]，18.7–不可估计），而接受依维莫司的患者的中位OS为16.5个月（14.7-18.8）（危险比<hr/>0.66[95％CI 0.53-0.83]；P=.00026）。卡波替尼治疗与改善的PFS（HR 0.51[95％CI 0.41–0.62]；P<.0001）和客观反应（卡波替尼的17％[13-22]比依维莫司的3％[2-6]；P<.0001）。
该研究中最常见的3或4级不良事件是高血压，腹泻，疲劳，掌-红斑感觉异常，贫血，高血糖和低镁血症。130名服用卡博替尼的患者（39％）与129名服用依维莫司的患者（40％）观察到严重不良事件（3级或更高）。卡博替尼组观察到1例与治疗有关的死亡，依维莫司组观察到2例。
作者总结说：“无进展生存期，总体生存期和客观反应的改善表明卡博替尼应被视为先前治疗的晚期肾细胞癌患者的一种新疗法。”“最近，在这个人群中，与依维莫司相比，免疫检查点抑制剂尼古拉单抗还改善了总生存期，但没有改善无进展生存期。”[1]
高级RCC
2017年12月，根据CABOSUN试验的结果，FDA批准卡博替尼片剂用于一线治疗晚期RCC。在CABOSUN中，根据国际转移性肾细胞癌数据库联合会（IMDC）标准判断为中等风险或不良风险的患者，与舒尼替尼相比，卡波替尼的使用与延长的PFS和改善的客观缓解率（ORR）有关。
总共157名年龄≥18岁且未接受过全身治疗的患者按1：1比例随机分配到每天口服60 mg卡博替尼（n=79）或每天口服50 mg舒尼替尼（n=78）4周，然后停药2周。继续治疗直至疾病进展或无法忍受的毒性。根据IMDC风险组和骨转移对患者进行分层。使用基线特征的亚组评估PFS和客观缓解率（ORR），并由独立的放射学委员会确定
通常，与亚组舒尼替尼相比，卡波替尼治疗与PFS和ORR更好相关（例如，由IMDC风险，骨转移，年龄和肿瘤负担定义）。服用卡博替尼的患者的估计中位PFS为8.6个月（95％CI，6.8-14.0），而接受舒尼替尼的患者的5.3个月（95％CI，3.0，8.2）（HR 0.48;95％CI，0.31，0.74;P=。0008）。
服用卡博替尼的患者中最常见的3-4级不良反应（≥5％）为高血压，腹泻，低钠血症，低磷酸盐血症，掌-红斑感觉异常，疲劳，ALT升高，食欲不振，口腔炎，疼痛，低血压和晕厥。5,6]
George等写道：“一线RCC的治疗前景正在迅速发展，已批准将nivolumab和ipilimumab联合用于中度或不良IMDC风险的晚期RCC患者，并正在进行VEGF途径和检查点抑制剂组合的试验。”，是CABOSUN试验的作者。
尽管该试验的结果旨在产生假设，但作者指出：“尽管与MET状态无关的患者，卡博替尼获益，但卡博替尼相对舒尼替尼的MET阳性状态可能与更大的治疗获益相关。
肝细胞癌
在2019年1月，FDA批准了卡博替尼片剂用于先前用索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。批准基于CELESTIAL试验的结果。
在随机（2：1），双盲，安慰剂对照的多中心试验中，患者被随机分配到每天口服一次卡博替尼60 mg（n=470）或安慰剂（n=237），直到疾病进展或不可接受为止。毒性。
主要终点是操作系统。研究人员使用RECIST 1.1评估了PFS和ORR。卡博替尼的使用与OS的中位OS为10.2个月（95％CI：9.1-12.0）相比，安慰剂组为8个月（95％CI：6.8-9.4）（HR 0.76;95％CI：0.63，0.92;P=.0049）。卡博替尼组的中位PFS为5.2个月（4.0-5.5），而安慰剂组为1.9个月（1.9-1.9）（HR 0.44；95％CI，0.36，0.52；P<.001）。服用卡博替尼的患者的ORR为4％（95％CI，2.3，6.0），而服用安慰剂的患者的ORR为0.4％（95％CI，0.0，2.3）。[7]
接受卡博替尼治疗的患者的3级或4级不良事件（68％）高于接受安慰剂的患者（36％）。
CELESTIAL试验的作者得出以下结论：“在先前接受过治疗的晚期肝细胞癌患者中，卡博替尼治疗比安慰剂组具有更长的总生存期和无进展生存期。卡博替尼组的严重不良事件发生率约为安慰剂组的两倍。
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卡博替尼（Cometriq[胶囊]或Cabometyx[片剂]）是MET，VEGFR和AXL的口服酪氨酸激酶抑制剂。[1]受体酪氨酸激酶在正常细胞功能和病理过程（包括肿瘤发生，转移，肿瘤血管生成和肿瘤微环境维持）中均起重要作用。
FDA首次批准卡博替尼用于治疗甲状腺髓样癌。后来，FDA批准将其用于肾细胞癌。
甲状腺髓样癌
FDA在2012年11月批准卡博替尼（Cometriq）治疗转移性甲状腺髓样癌（MTC）。该研究基于一项国际性，多中心，随机，双盲，对照试验的结果，该试验包括330名受试者。参加者需要在进入研究前的14个月内表现出进行性疾病，这一情况已通过独立的放射学审查委员会或治疗医师的确认。
患者被随机每天接受一次卡博替尼140 mg或安慰剂的口服治疗，直至疾病进展或出现无法忍受的毒性反应。根据年龄<65岁vs>65岁以及以前使用酪氨酸激酶抑制剂的情况对患者进行分层。
主要终点是无进展生存期（PFS），客观反应（OR）和采用修改后的RECIST标准的反应持续时间。与接受安慰剂的患者相比，卡博替尼组的患者PFS延长（P<.0001）。具体而言，卡博替尼组的中位PFS为11.2个月，安慰剂组的中位PFS为4.0个月。
仅服用卡博替尼的患者出现部分缓解（27％vs 0；P<.0001）。此外，接受药物治疗的患者的OR中位持续时间为14.7个月。两组之间的总生存期无明显差异。
Tappenden等人在2019年的元和经济分析中评估了卡博替尼和vandetanib在英格兰国家卫生服务局患者中的效用。结论：[3]
“确定的试验表明卡博替尼和凡德他尼比安慰剂对PFS的改善更大；但是，没有显示出显着的操作系统优势。经济分析表明，在带有欧盟标签的人群中，卡博替尼和vandetanib的ICER（增量成本－效果比）>138,000英镑/质量调整生命年（质量调整生命年）。在受限制的欧盟（欧盟）标签人群中，凡德他尼的ICER预计每获得QALY>66,000英镑。”
具有抗血管生成治疗史的晚期肾细胞癌2016年4月，FDA批准卡博替尼片剂用于治疗先前接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者。该批准是紧随该药物获得FDA指定的“快速通道和突破性疗法”称号之后。
当时，达纳-法伯癌症研究所Lank泌尿生殖肿瘤学临床主任，METEOR试验的主要作者Toni Choueiri医师表示：“Cabometyx在METEOR试验中显示的功效概况，现在已由整体生存利益，具有很高的吸引力。Cabometyx与其他批准的治疗方案不同，因为它靶向参与RCC发育的多种酪氨酸激酶，包括MET，AXL和三种VEGF受体。同时，医生对此类药物以及如何使用剂量调整来平衡安全性和疗效非常熟悉。
Cabometyx的批准对于正在为其先前接受治疗的晚期肾癌患者寻求新选择的医生来说是个好消息。
METEOR[1]是一项开放标签的随机3期试验，其中≥18岁的患者被随机分配（1：1），每天接受60 mg卡博替尼（n=330）或每天接受10 mg依维莫司（Afinitor）（n=328）。参与者患有晚期或转移性透明细胞RCC，具有可测量的疾病，并且先前接受过一种或多种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗。
主要结果是由独立的放射学审查委员会评估的PFS，次要结果包括OS和客观反应。对接受至少一种剂量研究药物的所有患者进行安全性分析。
接受卡博替尼治疗的参与者的OS和安全性随访中位数为18.7个月（IQR 16.1–21.1），而接受依维莫司的参与者为18.8个月（16.0–21.2）。服用卡波替尼的患者中位OS为21.4个月（95％置信区间[CI]，18.7–不可估计），而接受依维莫司的患者的中位OS为16.5个月（14.7-18.8）（危险比<hr/>0.66[95％CI 0.53-0.83]；P=.00026）。卡波替尼治疗与改善的PFS（HR 0.51[95％CI 0.41–0.62]；P<.0001）和客观反应（卡波替尼的17％[13-22]比依维莫司的3％[2-6]；P<.0001）。
该研究中最常见的3或4级不良事件是高血压，腹泻，疲劳，掌-红斑感觉异常，贫血，高血糖和低镁血症。130名服用卡博替尼的患者（39％）与129名服用依维莫司的患者（40％）观察到严重不良事件（3级或更高）。卡博替尼组观察到1例与治疗有关的死亡，依维莫司组观察到2例。
作者总结说：“无进展生存期，总体生存期和客观反应的改善表明卡博替尼应被视为先前治疗的晚期肾细胞癌患者的一种新疗法。”“最近，在这个人群中，与依维莫司相比，免疫检查点抑制剂尼古拉单抗还改善了总生存期，但没有改善无进展生存期。”[1]
高级RCC
2017年12月，根据CABOSUN试验的结果，FDA批准卡博替尼片剂用于一线治疗晚期RCC。在CABOSUN中，根据国际转移性肾细胞癌数据库联合会（IMDC）标准判断为中等风险或不良风险的患者，与舒尼替尼相比，卡波替尼的使用与延长的PFS和改善的客观缓解率（ORR）有关。
总共157名年龄≥18岁且未接受过全身治疗的患者按1：1比例随机分配到每天口服60 mg卡博替尼（n=79）或每天口服50 mg舒尼替尼（n=78）4周，然后停药2周。继续治疗直至疾病进展或无法忍受的毒性。根据IMDC风险组和骨转移对患者进行分层。使用基线特征的亚组评估PFS和客观缓解率（ORR），并由独立的放射学委员会确定
通常，与亚组舒尼替尼相比，卡波替尼治疗与PFS和ORR更好相关（例如，由IMDC风险，骨转移，年龄和肿瘤负担定义）。服用卡博替尼的患者的估计中位PFS为8.6个月（95％CI，6.8-14.0），而接受舒尼替尼的患者的5.3个月（95％CI，3.0，8.2）（HR 0.48;95％CI，0.31，0.74;P=。0008）。
服用卡博替尼的患者中最常见的3-4级不良反应（≥5％）为高血压，腹泻，低钠血症，低磷酸盐血症，掌-红斑感觉异常，疲劳，ALT升高，食欲不振，口腔炎，疼痛，低血压和晕厥。5,6]
George等写道：“一线RCC的治疗前景正在迅速发展，已批准将nivolumab和ipilimumab联合用于中度或不良IMDC风险的晚期RCC患者，并正在进行VEGF途径和检查点抑制剂组合的试验。”，是CABOSUN试验的作者。
尽管该试验的结果旨在产生假设，但作者指出：“尽管与MET状态无关的患者，卡博替尼获益，但卡博替尼相对舒尼替尼的MET阳性状态可能与更大的治疗获益相关。
肝细胞癌
在2019年1月，FDA批准了卡博替尼片剂用于先前用索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。批准基于CELESTIAL试验的结果。
在随机（2：1），双盲，安慰剂对照的多中心试验中，患者被随机分配到每天口服一次卡博替尼60 mg（n=470）或安慰剂（n=237），直到疾病进展或不可接受为止。毒性。
主要终点是操作系统。研究人员使用RECIST 1.1评估了PFS和ORR。卡博替尼的使用与OS的中位OS为10.2个月（95％CI：9.1-12.0）相比，安慰剂组为8个月（95％CI：6.8-9.4）（HR 0.76;95％CI：0.63，0.92;P=.0049）。卡博替尼组的中位PFS为5.2个月（4.0-5.5），而安慰剂组为1.9个月（1.9-1.9）（HR 0.44；95％CI，0.36，0.52；P<.001）。服用卡博替尼的患者的ORR为4％（95％CI，2.3，6.0），而服用安慰剂的患者的ORR为0.4％（95％CI，0.0，2.3）。[7]
接受卡博替尼治疗的患者的3级或4级不良事件（68％）高于接受安慰剂的患者（36％）。
CELESTIAL试验的作者得出以下结论：“在先前接受过治疗的晚期肝细胞癌患者中，卡博替尼治疗比安慰剂组具有更长的总生存期和无进展生存期。卡博替尼组的严重不良事件发生率约为安慰剂组的两倍。
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