什么是ALK基因,ALK基因突变靶向药物,ALK阳性治疗,ALK阳性靶向药,ALK基因融合靶向药

什么是ALK基因,ALK基因突变靶向药物,ALK阳性治疗,ALK阳性靶向药,ALK基因融合靶向药

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对于任何癌症患者，确诊癌症都是一件不幸的事。但对于ALK阳性的肺癌患者，却是不幸中的万幸，因为针对ALK的靶向药款款有效率都超高，且副作用不大，真是一不小心就把肿瘤给“吃没了”。这篇文章小编就带大家了解一下患者怎么把癌症给“吃没”的。

1.什么是ALK基因

全称：间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase, ALK)

占比：占所有非小细胞肺癌诊断的3%-7%。

突变原因：EML4 和 ALK 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p21 和 p23 上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK，这种融合基因能导致肿瘤的发生。

特点：

它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上;

其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌;

约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变;

EML4-ALK 突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。

由于ALK基因突变的特殊性，临床称其为“钻石”突变，寓意珍贵稀有的突变，拥有此突变的肺癌患者简直比中彩票还要幸运。

2.FDA已批准的用于ALK基因的靶向药

分类 药物名称 治疗方案 获批适应症 药物特点 上市时间 第一代TKI 克唑替尼 一线治疗 间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 入脑性不强 2011 第二代TKI 阿来替尼 一线治疗或克唑替尼耐药 治疗克唑替尼耐药或不耐受的间变淋巴瘤激酶(ALK阳性非小细胞肺癌患者) 降低31%死亡风险 2015 第二代TKI 塞瑞替尼 一线治疗或克唑替尼耐药 先前未治疗的ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者 一线治疗ORR93.5% 2014 第二代TKI 布加替尼 克唑替尼耐药后 在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的局部晚期非小细胞肺癌的患者 ALK和EGFR双靶点抑制 2017 第三代TKI 劳拉替尼 二代TKI耐药后 克唑替尼治疗进展后至少一种ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性晚期NSCLC(非小细胞肺癌) 入脑性较强 2018

3.ALK阳性患者的治疗方案

一线治疗:艾乐替尼取代克唑替尼

对于未接受过治疗的患者，初始治疗方案的选择取决于患者的具体情况，比如，对于还没有基因检测或者基因检测为阴性但需要立即治疗的患者，可以先开始化疗。对于无症状脑部病变3厘米或更大的患者，建议先进行手术切除，然后进行ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。

对于初始治疗的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC )患者，艾乐替尼(阿来替尼Alectinib)被认为是最合适的一线治疗，如果出现不耐受，包括3/4级皮疹和血小板异常，可以更换为布加替尼。

2020年最新一版指南推荐，由于其出色的临床表现，艾乐替尼(Alectinib)已取代克唑替尼(crizotinib)的位置，成为NCCN指南中的一线首选1类推荐药物。

三期ALEX研究

ALEX III期临床试验的最新结果表明，与克唑替尼相比，在未接受过治疗的ALK重症非小细胞肺癌(NSCLC )初治患者中，艾乐替尼(Alectinib)改善了无进展生存期(PFS)，延缓了中枢神经疾病的进展，并且耐受性更好。

三期ALTA-1L研究

ALTA-1L是一项正在进行的全球性、随机、开放标签、多中心、III期临床研究，旨在比较275例未曾接受过治疗的ALK阳性、局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC )成年患者中布加替尼(Brigatinib)与克唑替尼(crizotinib)的安全性和有效性。结果表明，布加替尼显着改善了无进展生存期(24.0个月vs11.0个月),疾病进展或死亡的风险降低了51%。

由上可见，作为一线治疗，阿来替尼和布加替尼都显示出比克唑替尼更好的临床效果，但是布加替尼在2周内出现早发性间质性肺病或肺炎的发生率为3%，高于克唑替尼和艾乐替尼，因此在一线治疗中，更推荐艾乐替尼(Alectinib)。

二线治疗:塞瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼并驾齐驱

克唑替尼耐药

在美国以外的许多国家，克唑替尼仍是ALK+NSCLC患者的唯一一线治疗方案。专家介绍克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中约有一半在12个月内进展，最常见的耐药突变是ALK L1196M和G1269A突变，可克服此类耐药突变的FDA批准的第二代ALK TKI有塞瑞替尼( ceritinib)、艾乐替尼(Alectinib)和布加替尼(brigatinib)。

第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药

根据2020年第一版NCCN指南，对于一线用艾乐替尼、布吉替尼或塞瑞替尼治疗后疾病进展的患者，进展后可选择劳拉替尼，或一线化疗(例如, 卡铂/紫杉醇)，或继续使用艾乐替尼、布吉替尼、或塞瑞替尼联合局部放疗或手术。

后续治疗：劳拉替尼应对所有耐药

2018年11月2日，FDA批准了劳拉替尼Lorlatinib，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂(阿来替尼、色瑞替尼)治疗后进展的患者。也就是，劳拉替尼Lorlatinib可用于一、二线治疗后所有耐药的患者。

作为全新一代的ALK抑制剂，Lorlatinib的优势在于：

针对不同类型的ALK阳性患者，一线使用，有效率最高达90%;

更重要的是，对于克唑替尼耐药的患者来说，继续使用劳拉替尼Lorlatinib，有效率69%;

而对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，劳拉替尼Lorlatinib也有很好的效果，有效率高达39%。

最新的NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底药物进行推荐。

综上，对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者，有效果强大的一线药物克唑替尼、艾乐替尼坐镇，二线药物艾乐替尼、布吉替尼、塞瑞替尼保驾，并有保底药物劳拉替尼护航，很容易就把肿瘤“吃没了”。

因此，对于肺癌患者，明确基因类型并选择合适的靶向药物是救命的关键。提示病友们一定要选择专业权威的监测机构进行基因检测，防止漏诊漏查而错过良好的治疗机会。另外，新版NCCN(美国国立综合癌症网络)指南认为任何肿瘤患者都可以在临床试验中获得最佳治疗，因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验。

随着精准医疗的发展，靶向药物不断更新换代，癌症患者长期带瘤生存不再是遥不可及的梦。我们期待新药的研发能加快脚步，早日攻克癌症这个世界难题，还癌症患者一篇自由健康的生存空间。