克唑替尼(CRIZONIX)可用于治疗ALK阳性的NSCLS患者

为了研究克唑替尼的激酶选择性，研究者评估了超过120个人类激酶，其中只有13个激酶的活性与c-MET相比小于100倍。值得注意的是，克唑替尼对ALK激酶的IC50为20 nM,且克唑替尼与ALK的共晶结构显示了与c-MET相似的结合构象，除了缺乏在c-MET观察到的Tyr-1230与克唑替尼的π-π堆积作用。后续c-MET蛋白的Y1230C突变实验发现克唑替尼与c-MET的IC50降低10倍也说明了该π-π堆积作用的重要性，从而解释了为何克唑替尼与ALK结合略弱。

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总的来说，研究者从3/c-MET的共晶结构出发，发现了c-MET的底物结合模式，随后根据这个结合模式设计了全新的5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶系列分子。以LipE为主要指标，经过一系列的构效关系研究后，1）发现了更高效的氨基吡啶骨架；2）确认了苄氧基上的关键的F原子和甲基；3）优化了侧链的芳香环及与其连接的碱性基团，最终得到了高效且高选择性的c-MET/ALK双重抑制剂克唑替尼。

后续的临床实验也证实了克唑替尼的有效性和较小的副作用，克唑替尼也因此于2011年被FDA批准上市（商品名为Xalkori或赛可瑞，2013年在国内上市），用于ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，后续发现其对ROS1阳性的患者效果也很好。对于ALK阳性的NSCLS患者，克唑替尼和传统化疗治疗的无进展生存中位数分别是10.9和7个月；对于ROS1阳性患者，克唑替尼治疗的无进展生存中位数甚至可达到19.2个月，且其副作用也更低。

ALK阳性和ROS1阳性的NSCLC患者占NSCLS总患者的比例分别为3%-8%和1%-2%，目前克唑替尼已纳入医保，降价超过70%，未来将使更多癌症患者受益。但大部分患者在使用克唑替尼1年左右会发生耐药性突变，部分患者甚至会发生癌细胞脑转移。