克唑替尼(CRIZONIX)耐药后的治疗策略

第二代ALK抑制剂的结构和克唑替尼有很大的不同，因而能够抑制ALK 继发性耐药突变。临床前研究也已经证实，第二代ALK抑制剂不仅对存在ALK 融合基因阳性的肿瘤细胞具有活性，而且对已经鉴定出来的多种ALK激酶区耐药突变均具有活性。这些药物包括： 艾乐替尼Alectinib(CH5424802)、色瑞替尼Ceritinib(LDK-378)和AP26113.

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Alectini是一种强效的选择性ALK抑制剂，其效力比克唑替尼强10倍，能有效对抗大多数的ALK激酶区突变。在美国，食品与药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)已经批准Alectinib用于克唑替尼治疗后发生进展的ALK基因突变的非小细胞肺癌患者的治疗，并授予该药突破性治疗的称号。

Ceritinib是瑞士诺华公司研发的二代ALK抑制剂。其体外研究表明：Ceitinib对ALK基因突变中表达突变C1156Y的肿瘤细胞均具有良好的活性。

最常见的不良反应为恶心、腹泻、呕吐和乏力，患者耐受性较好。目Ceitinib已经被FDA批准用于进行多项II期和III期的临床研究。

AP26113是一种新型针对ALK/EGFR基因突变双重抑制剂，可强效抑制ALK 基因突变中得L1196M突变和EGFR 基因突变中得T790M突变。最常见的不良反应为腹泻。

第二代ALK抑制剂对于仍依赖于ALK信号通路的ALK激酶区耐药突变算是最佳的选择。