克唑替尼(CRIZONIX)靶向治疗c-MET突变或扩增的NSCLC患者效果显著

AcSé研究是一项由法国国立癌症研究所于2013年牵头启动的Ⅱ期临床试验，研究启动之初，克唑替尼仅获批用于单药治疗ALK突变阳性NSCLC患者。根据克唑替尼的作用机制，研究者认为，克唑替尼也将对存在c-MET或ROS-1基因突变的NSCLC或其他恶性肿瘤患者有效。本文主要介绍了克唑替尼治疗c-MET扩增（≥6个拷贝数）、c-MET突变、ROS-1重排NSCLC患者的分析结果。

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患者和分子检测

该研究主要筛选手术无法切除、病理检测确认为局部晚期或晚期、无其他标准治疗方案可选择的NSCLC患者。其他入组标准还包括：1）根据RECEST v1.1标准，CT检查存在可测量的靶病灶；2）ECOG PS评分≤2；3）既往存在无症状脑转移的患者也可入组。

入组患者根据分子标记物分为3组，即c-MET扩增（≥6个拷贝数）、c-MET突变、ROS-1重排。免疫组化（IHC）显示c-MET结果为2+或3+时考虑c-MET扩增，随后均需要进行荧光原位杂交（FISH）确认。c-MET突变的检测主要通过二代测序（NGS）检测14外显子以及16~19外显子突变，随后使用Sanger测序进行确认。ROS-1重排的检测方法为IHC,FISH作为确认实验，≥100个细胞核中ROS-1重排阳性率≥15%为阳性诊断标准。

药物治疗

入组患者接受口服克唑替尼治疗，每次250 mg,每日2次，直至疾病进展/患者决定退出/其他相关原因。每28天为一个治疗周期。

研究终点

该研究的主要研究终点是克唑替尼对3组患者的疗效，即2周期克唑替尼治疗后的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括克唑替尼治疗2周期、4周期后的疾病控制率（DCR），最佳总反应率（BOR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）等。此外，研究者也评估了每周期克唑替尼治疗过程中的耐受性和安全性。

在c-MET扩增（≥6个拷贝数）NSCLC患者中，2周期克唑替尼的ORR较差（16%）。虽然延长克唑替尼治疗周期后，ORR得到提高（32%），且患者的PFS有一定的改善（3.2个月），但是，这些结果似乎不足以推荐克唑替尼用于该适应证。

在c-MET突变NSCLC患者中，大部分为c-MET基因14外显子跳跃突变。PROFILE 1001研究结果显示，c-MET基因14外显子跳跃突变NSCLC患者接受克唑替尼治疗的ORR为32%，中位PFS为7.3个月，被美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法的认定。

而AcSé研究中的分析显示，克唑替尼治疗2周期后的ORR仅为10.7%，未达到主要研究终点，被认为不值得进一步评估，并且仅在c-MET基因14外显子跳跃突变的患者中观察到了肿瘤缓解。患者临床资料的差异，尤其是先前治疗方案的线数差异，使得该研究难以与PROFILE 1001研究进行对比。

虽然克唑替尼靶向治疗c-MET突变或扩增的NSCLC患者表现出适度的活性，但仍然需要更好的药物。在ROS-1重排NSCLC患者中，AcSé研究达到了主要以及次要研究终点。克唑替尼治疗2周期后，几乎50%的患者达到PR.与既往研究报道的结果一致，研究者认为，ROS-1重排NSCLC患者接受克唑替尼治疗能够获益。