克唑替尼赛可瑞(CRIZOTINIB)作为一重大突破其研发历程是怎样的

克唑替尼/赛可瑞(CRIZOTINIB)FDA批准的首个非小细胞肺癌精准药物，也是肿瘤药物研发史上开发最快的四大传奇药物之一。2006年，克唑替尼被发现对携带EML4-ALK融合基因表达的肿瘤细胞具有抑制作用，并开始I期临床试验，2011年克唑替尼通过快速通道被FDA批准上市，并引发轰动，主导发明人华裔女科学家崔景荣博士也因此荣获第38届美国国家发明者年度奖，每年全美各行业中只有一个专利可获此殊荣。

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克唑替尼的研发历程既有偶然的成分也有必然的成分，偶然的是克唑替尼本是基于c-Met激酶结构进行设计的，却对ALK激酶具有强效的抑制活性，而必然的是由苗头化合物向先导化合物过度时是依据传统的药物化学和构效关系为策略进行的，同时利用复合物晶体结构对结构进行“量体裁衣”式的优化，后期则用亲亲脂性效率对成药性进行全程“监视”。“变幻莫测”却“有的放矢”就是科学的魅力所在。

前述优化过程制备的吡唑系列化合物含有手性碳原子，都是用混旋的样品测定活性的。将优选出的化合物16拆分成光学活性物质，活性测定表明，R-构型的分17活性强于RS和S构型，对酶和细胞抑制活性分别为Ki=0.002μmol·L-1和IC50=0.008μmol·L-1，命名为克唑替尼。克唑替尼从2007年立项到2011年FDA批准上市，仅用了4年时间，它的出现是个体化治疗的又一重大突破，其在临床上的地位超越了常规化疗，是当前ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者标准药物。