克唑替尼赛可瑞治疗ROS1阳性患者的耐药原因有哪些

目前，克唑替尼/赛可瑞在晚期非小细胞肺癌治疗中达到了预期的疗效，且具有良好的安全性，并被推荐为晚期ROS阳性肺腺癌患者的一线治疗方案。与化疗疗效的文献数据相比，克唑替尼作为治疗 ROS 阳性患者的一线治疗在 ORR 及 PFS 方面有明显优势。不过关于克唑替尼治疗ROS1阳性患者耐药机制的问题还有待解决。

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克唑替尼/赛可瑞耐药机制主要包括：（1）原有靶基因的二次突变：G2032R、L2155S 和 L2016 等；（2）上皮间质化（EMT），未见小细胞肺癌转化的报道；（3）旁路激活，如 EGFR 通路活化，KIT 突变活化。使用克唑替尼的患者往往在1-2年内出现耐药，以中枢神经系统的复发进展较为常见。

克唑替尼/赛可瑞耐药后，新一代 ALK-TKI 在临床研究中显示出较好的 CNS ORR 以及 PFS 的延长；这些 ALK 抑制剂包括 Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib 等。不同 ALK-TKI 的合理应用，包括用药的选择及用药顺序等，需要更多的临床研究结果来提供证据。