克唑替尼赛可瑞耐药后进展方式和治疗策略

克唑替尼/赛可瑞耐药后进展的方式及表现进展方式包括缓慢进展和全面进展。以缓慢进展为主，表现为：1）仅新发病灶进展；2）仅靶病灶进展；3）新发病灶+非靶病灶进展；以上各约占1/4，全面进展很少，仅占5%左右。耐药模式主要为中枢神经系统耐药和系统性耐药。血脑屏障透过率低和P-糖蛋白过表达是中枢神经系统耐药的重要原因。研究显示，克唑替尼脑脊液中的浓度仅为血药浓度的0.26%。P-糖蛋白是药物排出转运蛋白之一，可促进药物向癌细胞外的排出，而诱导克唑替尼耐药性的产生。

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系统性耐药，主要的耐药机制是ALK激酶结构域继发性耐药突变（约占20-30%），包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N，其中以看门基因1196M突变最为常见，其他耐药机制包括ALK扩增(约占6-18%)、已知突变信号通路/旁路激活（如EGFR激活、c-KIT扩增、KRAS、SRC激活等）及组织学转化和表型改变等。

另外，肿瘤异质性也是重要的耐药机制之一。多项研究结果表明：对于NSCLC患者，在不同时间和不同空间其肿瘤细胞可能存在不同的驱动基因突变。那克唑替尼耐药后怎么办呢？

今年NCCN和CSCO指南均进行了更新，对克唑替尼耐药后进展的模式及相关建议如下：（1）无症状进展：对于局限性病变考虑根治性局部治疗（SABR或手术），继续克唑替尼，或改为阿来替尼或布加替尼或色瑞替尼；（2）有症状进展：①脑部。对于局限性病变考虑根治性局部治疗（SRS），靶向治疗改为阿来替尼或布加替尼或色瑞替尼；②全身性病变。其中出现孤立病变考虑根治性局部治疗（SABR或手术），继续克唑替尼；出现多发病变考虑阿来替尼或布加替尼或色瑞替尼，或腺癌或鳞癌的初始全身治疗方案。