肺癌EGFR药物克唑替尼耐药新机制

随着对非小细胞肺癌（NSCLC）基因组研究和靶向治疗的深入，越来越多的抗肿瘤分子靶点被发现并应用于临床，如EGFR、ALK、ROS1等。MET也是另一个重要驱动基因，临床研究表明，MET不仅是肺癌的原癌基因，也是肺癌EGFR药物治疗过程中获得性耐药的原因之一。

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MET 14外显子编码部分包括Y1003和c-Cbl E3泛素连接酶的结合位点。当MET 14外显子跳跃突变时，Y1003和c-Cbl E3泛素连接酶的结合位点将被删除，从而导致受体泛素化减少，MET蛋白降解受阻，原癌基因MET将被持续激活。MET14外显子跳跃突变有多种亚型，其中5’剪接点和3’剪接点变异是最常见的。临床研究表明，克唑替尼可以治疗肺腺癌、肺鳞癌和肺肉瘤样癌中MET14外显子跳跃突变，其耐药机制主要是14外显子上D1228N和Y1230C突变。

目前已知的激酶抑制剂耐药机制主要有：二次突变，基因扩增、旁路或下游信号通路激活、组织学转化。在临床治疗中，作者发现一例患者经过克唑替尼治疗耐药后，没有检测到MET点突变，但检测到了HER2基因扩增。