赛可瑞克唑替尼耐药机制以MET位点的改变为主

目前已有的一些耐药机制的探索，但大都为个案报道。Ou等报道了1例初治时MET 14外显子D1010H突变（丰度44%）伴有低丰度MET 14外显子Y1230C（0.3%）的NSCLC患者，克唑替尼（赛可瑞）治疗13个月疾病进展，此时再次检测发现D1010H突变丰度仅为11%，而Y1230突变丰度达3%。

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而另1例MET 14外显子D1010H突变的肺鳞癌伴有多发骨转移和肝转移患者，接受克唑替尼治疗后，疾病部分缓解达8个月。后续出现新的肝转移灶，取肝脏新生结节活检经检测为MET基因二次突变（D1228突变）。Jin等报道了一例MET 外显子14 c.3082-3082+15del16突变同时伴有MET外显子5的C526F突变晚期肺腺癌老年患者在接受过克唑替尼（7个月）和卡博替尼（1个月）治疗后，再次NGS提示MET外显子19的D1246N突变和MET外显子14的c.3081-3082+14缺失突变。

从这些案例可以看出对于克唑替尼治疗后，耐药机制以突变丰度的下降和MET突变位点的改变为主。2019ASCOAbstr9006研究选择接受MET -TKI治疗的IV期MET外显子14突变的肺癌患者。该研究共纳入74名患者，均接受了MET-TKI治疗（接受过1种TKI n=55；

≥2种TKIsn=19）。91%的患者接受克唑替尼作为一线TKI。在2/9患者（22%）中发现了靶向获得性耐药机制：MET D1228N（n=1），HGF扩增（n=1）。潜在的脱靶获得性耐药机制在5/9（44%）中发现：KRAS G13V（n=1），RASA1 S742 *（n=1），MDM2扩增（n=2），EGFR扩增（n=1）。