普纳替尼注意事项说明书（帕纳替尼）

　　  警告和注意事项

　　动脉闭塞： 有框警告中报告有动脉闭塞事件(AOE)的35%患者包括1期和2期试验的患者。在2期临床试验中，接受ICLUSIG治疗的患者中有33%经历了心脏血管(21%)，周围血管(12%)或脑血管(9%)动脉闭塞事件。一些患者经历了超过一种类型的事件。在开始治疗后的两周内发生了致命和威胁生命的事件，每天的剂量低至15 mg。ICLUSIG还可引起复发性或多部位血管阻塞。患者需要进行血运重建手术。首次AOE发作的中位时间为193-526天。在这些事件中观察到的最常见风险因素是高血压，高脂血症和心脏病史。随着年龄的增长以及有缺血，高血压，糖尿病或高脂血症病史的患者，AOE更为频繁。在怀疑患有AOE的患者中，中断或停止ICLUSIG。

　　静脉血栓 栓塞症： 6%的患者发生静脉血栓栓塞事件，包括深部静脉血栓形成，肺栓塞，浅表血栓性静脉炎和视网膜静脉血栓形成，视力下降，发生率分别为5%(CP-CML)，4%(AP- CML)，10%(BP-CML)和9%(Ph + ALL)。在发生严重静脉血栓栓塞的患者中考虑调整剂量或停用ICLUSIG。

　　心力衰竭： 在2期试验中，有6%的患者发生致命或严重的心力衰竭或左心功能不全。最常见的心力衰竭事件(每例3%)是充血性心力衰竭和射血分数降低。监视患者是否有与心力衰竭相符的体征或症状，并按照临床指示进行治疗，包括中断ICLUSIG。如果出现严重的心力衰竭，请考虑停药。

　　肝毒性： 在29%的患者中观察到了肝毒性事件(11%为3或4级)。在所有疾病队列中均发生严重的肝毒性。3例

　　BP-CML或Ph + ALL的患者死亡：1例在开始ICLUSIG后一周内发生暴发性肝衰竭，2例患有急性肝衰竭。最常见的形式是AST或ALT升高(所有等级为54%，3或4级为8%，在最后一次随访中没有逆转)，胆红素和碱性磷酸酶。事件发生的中位时间为3个月。在基线时监测肝功能测试，然后至少每月一次或根据临床指示进行监测。按照临床指示中断，减少或中断ICLUSIG。

　　高血压： 68%的患者出现了治疗时突然出现的收缩压或舒张压(BP)升高，其中12%的患者严重，包括高血压危象。患者可能需要针对与精神错乱，头痛，胸痛或呼吸急促相关的高血压进行紧急临床干预。在基线BP <140/90 mm Hg的患者中，有80%发生了治疗紧急性高血压(第1阶段为44%，第2阶段为37%)。在基线时有132例1期高血压的患者中，有67%的患者发展为2期。监测和管理ICLUSIG使用期间的BP升高并治疗高血压以使BP正常化。如果高血压不受医学控制，则中断，降低剂量或停止ICLUSIG。如果出现严重的恶化，不稳定或难以治疗的高血压，请中断治疗并考虑评估肾动脉狭窄。

　　胰腺炎： 据报道有7%的患者患有胰腺炎(6%为严重或3/4级)。这些病例中有许多在2周内因剂量中断或ICLUSIG减少而缓解。紧急治疗中脂肪酶升高的发生率为42%(3级或更高的发生率为16%)。前两个月每2周检查一次血清脂肪酶，此后每月检查一次或根据临床指示检查。有胰腺炎或酒精滥用史的患者应考虑另外监测血清脂肪酶。可能需要中断剂量或减少剂量。如果脂肪酶升高并伴有腹部症状，请中断用ICLUSIG的治疗并评估患者的胰腺炎。在患者症状完全缓解并且脂肪酶水平<1.5 x ULN之前，不要考虑重启ICLUSIG。

　　新诊断的CP-CML的毒性增加： 在一项前瞻性，随机化的临床试验中，对一线治疗的新诊断的CP-CML患者，与伊马替尼400相比，每天一次ICLUSIG 45 mg可使严重不良反应的风险增加2倍每天一次。治疗的中位暴露时间少于6个月。为安全起见，该试验于2013年10月停止。与伊马替尼组相比，ICLUSIG组的动脉和静脉血栓形成和闭塞发生率至少高出两倍。与伊马替尼相比，ICLUSIG的骨髓抑制，胰腺炎，肝毒性，心力衰竭，高血压以及皮肤和皮下组织疾病的发生率更高。不建议使用ICLUSIG，不建议将其用于新诊断为CP-CML的患者。

　　神经病： 总体而言，有20%的患者经历了任何等级的周围神经病事件(2%为3/4级)。最常见的是感觉异常(5%)，周围神经病变(4%)，感觉不足(3%)，消化不良(2%)，肌肉无力(2%)和感觉过敏(1%)。2%的患者发生颅神经病变(<1%3/4级)。在发生神经病的患者中，有26%在治疗的第一个月出现神经病。监测患者的神经病变症状，如感觉不足，感觉亢进，感觉异常，不适，灼热感，神经性疼痛或虚弱。考虑中断ICLUSIG并评估是否怀疑神经病。

　　眼毒性： 患者发生了严重的眼毒性，导致失明或视力模糊。包括黄斑水肿，视网膜静脉阻塞和视网膜出血在内的视网膜毒性发生率为2%。结膜刺激，角膜糜烂或擦伤，干眼，结膜炎，结膜出血，充血和水肿或眼痛的发生率为14%。视觉模糊发生率为6%。其他眼毒性包括白内障，眼眶水肿，睑缘炎，青光眼，眼睑水肿，眼充血，虹膜炎，虹膜睫状体炎和溃疡性角膜炎。在治疗初期和基线进行全面的眼科检查。

　　出血： 28%的患者发生出血(6%的严重死亡，包括死亡)。AP-或BP-CML和Ph + ALL患者发生严重出血事件的发生率更高。胃肠道出血和硬脑膜下血肿是最常报告的严重出血事件，发生率分别为1%。大多数出血事件发生在4级血小板减少症患者中。中断ICLUSIG进行严重或严重出血并进行评估。

　　体液：留： 31%的患者发生体液retention留。最常见的事件是周围水肿(17%)，胸腔积液(8%)，心包积液(4%)和周围肿胀(3%)。发生严重事件的比例为4%。一例脑水肿致死。严重的治疗紧急事件包括：胸腔积液(2%)，心包积液(1%)和周围水肿(<1%)。监测患者的体液retention留并按照临床指示进行管理。根据临床指示中断，减少或中断ICLUSIG。

　　心律失常： 心律失常发生在19%的患者中(7%≥3级)。在所有心律不齐中，有3%报告有心源性心律失常，其中1例≥3级。导致起搏器植入的症状性心律失常发生在1%的患者中。心房纤颤是最常见的心律失常(7%)，其中约一半为3或4级。其他3或4级心律失常事件包括晕厥(2%)，心动过速和心动过缓(各0.4%)，以及心电图QT延长，房扑，室上性心动过速，室性心动过速，房性心动过速，房室传导阻滞，心肺骤停，意识丧失和窦房结功能障碍(每个0.2%)。该事件导致27名患者住院。在有迹象和症状提示心律缓慢(昏厥，

　　骨髓抑制： 据报道有59%的患者发生骨髓抑制(50%为3/4级)。AP-或BP-CML和Ph + ALL患者的这些事件的发生率高于CP-CML患者。在治疗早期观察到严重的骨髓抑制(3或4级)，中位发作时间为1个月(范围<1-40个月)。在头三个月中，每两周获取一次完整的血细胞计数，然后每月一次或根据临床指示进行，并根据建议调整剂量。

　　肿瘤溶解综合征： 接受ICLUSIG治疗的两名患者(<1%，一名患有AP-CML，一名患有BP-CML)发展为严重的肿瘤溶解综合征。7%的患者发生高尿酸血症。由于患有晚期疾病的患者可能会发生肿瘤溶解综合征，因此在开始使用ICLUSIG进行治疗之前，请确保充足的水分并治疗高尿酸水平。

　　可逆性后脑白质脑病综合症(RPLS)： 已在ICLUSIG治疗的患者中报告了RPLS上市后的病例。RPLS是一种神经系统疾病，可出现一些症状和体征，例如癫痫发作，头痛，机敏性降低，精神功能改变，视力丧失以及其他视觉和神经系统疾病。经常出现高血压，并通过对大脑磁共振成像的支持性发现来进行诊断。如果诊断出RPLS，则仅在事件解决后且持续治疗的益处大于RPLS的风险时，中断ICLUSIG治疗并恢复治疗。

　　伤口愈合和胃肠道穿孔 受损：接受ICLUSIG的患者伤口愈合不良。在进行选择性手术前，应至少保留ICLUSIG 1周。大手术后至伤口充分愈合之前，至少2周不要服用。解决伤口愈合并发症后恢复ICLUSIG的安全性尚未确定。接受ICLUSIG的患者发生胃肠道穿孔或瘘管。胃肠道穿孔患者永久停药。

　　胚胎-胎儿毒性： 根据其作用机理和动物研究发现，对孕妇服用ICLUSIG可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对怀孕大鼠口服ponatinib会导致不良发育影响，其暴露量低于建议的人类剂量下的人类暴露量。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在使用ICLUSIG治疗期间以及最后一次用药后3周内使用有效的避孕方法。
 

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