卡博替尼的潜在的药物相互作用

　　卡博替尼的潜在的药物相互作用: 卡博替尼作为细胞色素p450抑制剂的体外cyp抑制研究中，cyp2c8是被卡博替尼和主要循环代谢物exel-1644(分别为ki 4.6和1.1m)抑制最强的同工酶，其次是cyp2c9(分别为ki 10.4和32.5m)。卡博替尼对cyp2b6、cyp2c19和cyp3a4/5(咪唑安定1′-羟化酶)的直接抑制作用较弱，ic50分别为10.1、40和272m。

　　卡博替尼的潜在的药物相互作用测定了卡博替尼(cabozantinib)的cyp1a2、cyp2d6、cyp3a4/5(睾酮6- 羟化酶)和外显子-1644(cyp1a2、cyp2b6、cyp2c19、cyp2d6、cyp3a4/5)100m的 ic50值。卡博替尼和exel-1644均未显示为cyp1a2、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6或cyp3a4/5的代谢依赖性抑制剂。

　　由于cyp2c8在体外受到卡博替尼抑制最为明显，因此我们对40例癌症患者进行了i期、单臂、开放标记、双治疗、双周期、单序列交叉研究，以确定相关的临床稳态卡博替尼暴露(≥100mg fbe/day，≥21d)是否影响单剂量罗格列酮(4mg)的血浆药代动力学。罗格列酮血浆cmax、auc0-24、auc0-inf在稳态卡博替尼血药浓度22天与开始卡博替尼治疗前第1天比较无显着性差异。

　　罗格列酮c max、auc0-24和auc0-inf的gls/day22: day1平均比值(90% ci)分别为1.0396(0.9261-1.1671)、1.0464(0.9906-1.1053)和1.0656(1.0080-1.1265) ，这些数值均低于0.8和1.25的标准生物等效接受限度90%。根据这些数据，每日服用卡博替尼(≥100mg fbe/day，≥21天)所产生的卡博替尼和代谢物exel-1644的血药浓度预计不会导致任何临床相关的ddis，因为cyp2c8的抑制。

　　根据推断，临床相关的卡博替尼/exel-1644暴露也不太可能影响其他体外受卡博替尼/exel-1644抑制较弱的cyp同工酶。在一例肾细胞癌患者同时接受卡博替尼和华法林治疗时，临床报告的ddi(凝血时间增加)被归因于卡博替尼相关抑制cyp介导的华法林代谢，然而，这一事件可能反映了卡博替尼替代了血浆蛋白结合的华法林。