Panobinostat 组合在骨髓纤维化和真性红细胞增多症中显示出早期前景

　　帕比司他 (Farydak) 和鲁索替尼 (Jakafi) 的组合作为治疗原发性骨髓纤维化 (PMF) 和真性红细胞增多症后相关骨髓纤维化(PV MF 后)和原发性血小板增多症后的患者显示出疗效和可耐受的安全性– 相关骨髓纤维化(后 ET MF)，根据发表在Leukemia Research 上的I 期剂量递增研究的结果。

　　在可评估临床反应的 14 名患者中，40% 的患者通过联合治疗获得了临床改善(CI;n = 6)，53% 的患者病情稳定(SD;n = 8)。CI 是由 5 名患者的脾脏改善引起的，1 名患者是血红蛋白的改善导致 CI​​。在具有 CI 的患者中，83% 为JAK2V617F阳性(n = 5)，83% 为未使用鲁索替尼(n = 5)。没有经历 CI 的患者具有有利的细胞发生异常，并且观察到未接受过鲁索替尼治疗的患者与先前接受过鲁索替尼治疗的患者之间的临床活性之间没有显着性。

　　在开放标签、单机构研究中，研究人员在 I 期阶段遵循 3 + 3 设计，以确定帕比司他加鲁索替尼的最大耐受剂量 (MTD)。队列接受了 10 mg 鲁索替尼加帕比司他 10 mg、鲁索替尼 10 mg 加帕比司他 15 mg、鲁索替尼 10 mg 加帕比司他 20 mg 或鲁索替尼 10 mg 加帕比司他 10 mg。国际工作组-骨髓增生性肿瘤研究和治疗后 PV/ET MF 中度 2 级及以上，以及 ECOG 体能状态为 3 或更低的 PM 且符合实验室的广泛标准的个体有资格参加研究值。

　　该研究共包括 15 名患者。在研究开始时，确定 40% 的患者患有 PMF(n = 6)，47% 患有 ET 后 MF(n = 7)，13% 患有 PV 后 MF(n = 2)。在研究开始时，67% 的患者具有JAK2V617F阳性(n = 10)。研究开始时，13% 的患者依赖红细胞 (RBC) 输血，87% 的患者有可触及的脾脏，中位大小为 13 厘米(范围，0-18 厘米)。

　　主要终点是确定毒性特征并确定用于研究 II 期的组合的 MTD。次要终点包括反应、第 12 周和第 24 周脾脏大小的变化以及第 6 周期第 29 天的症状反应。

　　在达到 CI 的患者中，脾脏相对于基线的中位百分比变化为 -43%(-61% 至 4%)，脾脏长度的中位百分比变化为 -91.7 厘米(-100.0)。五名患者实现了 35% 的脾体积反应和/或 50% 的脾长度减少。

　　研究人员在研究期间进行了骨髓形态学分析。7 名患者的纤维化程度有所改善，其中 5 名患者从 MF3 改善到 MF2，1 名患者从 MF3 改善到 MF1，1 名患者从 MF2 改善到 MF1。此外，与原始活检相比，6 名患者的细胞构成至少提高了 20%。

　　本研究还进行了一项分析，以了解基因突变如何与反应相关，这是通过外周血粒细胞的下一代测序确定的。该分析显示临床反应与观察到的突变状态之间没有相关性。

　　关于安全性，研究中观察到的最常见的治疗出现的血液学毒性是贫血恶化 (47%)。就非血液学毒性而言，胃肠 (GI) 毒性最为普遍，67% 的患者出现腹泻。其他胃肠道毒性包括恶心 (27%)、肠胃气胀 (27%) 和腹胀 (13%)。胃肠道毒性均未超过 2 级。显着的 3/4 级毒性包括高血压 (21%)、眩晕 (7%)、口腔溃疡 (7%) 和疲劳 (7%)。

　　研究人员得出结论，帕比司他和鲁索替尼的组合在患者群体中是可行的。作者写道，在该试验启动期间启动了多项联合试验，限制了该试验的患者入组。总体而言，研究人员强调该组合是安全且可耐受的，且毒性有限。

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