曲美替尼可以治疗KRAS突变的肺癌吗？

　　KRAS突变是NSCLC发生的驱动基因，在肺鳞癌中比例极少，在东亚国家肺腺癌中约占8-10%，在欧美国家肺腺癌中比例较高，约占20-30%。KRAS基因有数个突变亚型，其中G12C最常见，约占三分之一，其次为G12D和G12V。存在KRAS突变的NSCLC预后较差，目前仍然没有治疗KRAS突变NSCLC的有效靶向药物。

　　曲美替尼是一种MEK抑制剂，MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白，因此曲美替尼对KRAS突变肺癌可能有效。这项研究探索了曲美替尼联合多西他赛治疗KRAS阳性NSCLC在不同基因突变亚型中的疗效。研究纳入了54例患者，其中70%既往接受过2线治疗，其中19例为G12C突变，9例G12D突变，9例G12A突变，结果显示：联合治疗ORR为33%，中位PFS为4.1个月，中位OS为11.1个月。各突变亚组分析中，KRAS G12C突变患者的疗效较非KRAS G12C突变相对较差(ORR：26% vs. 37%;PFS：3.3 vs.4.1个月;OS：8.8 vs.16.3个月)，但未达统计学差异，这同我们以往看到的数据报道一致。最常见的不良反应为疲劳(78%)，腹泻(68%)，恶心(57%)和呕吐(28%)。一例患者死于治疗相关的呼吸衰竭。

　　联合治疗较单药治疗能提高疗效：既往报道曲美替尼单药治疗KRAS突变NSCLC 的ORR为12%，这项研究中曲美替尼联合多西他赛ORR可达33%。曲美替尼联合方案的探索性研究中，不同组合可能疗效会有所差异，曲美替尼联合多西他赛对比联合培美曲塞治疗KRAS突变的晚期NSCLC I期临床试验结果显示：多西他赛联合曲美替尼较培美曲塞联合曲美替尼ORR更高些(28% vs. 17%)。但这项研究为II期临床试验，我们期待进一步的III期临床研究来验证这一治疗模式的疗效。

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