前列腺癌治疗的最新进展

　　前列腺癌 (PCa) 占新癌症病例(男性最常见的癌症诊断)的 26%，占所有癌症相关死亡的 11%，使其成为第二大常见原因。1PCa 诊断的中位年龄为 67 岁。2不可改变的风险因素包括年龄(55 岁或以上)、种族(由于黑人男性的相对发病率较高)和遗传(例如 DNA 修复基因的突变，如 BRCA1/2 或 PCa 特异性风险基因，如 HOXB13)。

　　然而，肥胖和吸烟等可改变风险因素的相对影响仍然存在争议。 3 尽管 5α-还原酶抑制剂、硒和维生素 E 是用于预防 PCa 的药物，但结果喜忧参半，且均未获得 FDA 批准对于这个指示。

　　大多数 PCa 病例是通过前列腺特异性抗原 (PSA) 检测和直肠指检在早期发现的，70% 的新诊断为局部疾病，5% 为远处转移。2,8-10尽管确实存在多项筛查建议，但大多数建议都考虑了年龄、预期寿命和任何癌症的家族史。

　　早期 PCa 患者通常无症状。3常见症状(如果出现)包括排尿犹豫、排尿不完全和血尿。3此外，骨骼、淋巴结、肝脏和胸部是远处转移的常见部位。

　　PCa 源于雄激素受体 (AR) 信号通路的过度激活。丝氨酸蛋白酶基因 PSA 由前列腺中的正常和异常细胞产生，定位于雄激素刺激的 PCa 细胞的细胞核，并影响 AR 通路3内的转录和翻译;正常的 PSA 值范围为 0 到 4.0 ng/mL。

　　升高的 PSA 是 PCa 诊断的一个组成部分，并且倾向于监测对治疗和疾病进展的反应。然而，PSA 也可能因非 PCa 原因而升高，例如良性前列腺增生、感染、外伤和射精。

　　PCa 的风险组基于 PSA、格里森分级(分数越高表明筛状腺形成异常)、肿瘤大小(TNM 分期)和前列腺活检或盆腔/腹部成像等因素;然而，风险群体和预期寿命都会导致确定是否有资格接受不太积极的干预措施。12局部 PCa 的最终治疗包括主动监测、外照射放射治疗、近距离放射治疗和根治性前列腺切除术。

　　PCa 全身治疗的目标之一是降低睾酮水平和受体结合，从而抑制前列腺基底细胞/管腔细胞的生长/增殖。睾酮的去势水平 (< 50 ng/dL) 可以通过双侧睾丸切除术或医学上的雄激素剥夺疗法 (ADT) 来实现。

　　对于预期寿命较长的低风险患者，可辅助使用 ADT。11相比之下，ADT 是针对不利的中危、高危和极高危局部 PCa 以及转移到区域淋巴结或远处部位的 PCa 的初始治疗(通常与放疗一起使用)。

　　用于 PCa 治疗的 ADT 包括促黄体激素释放激素 (LHRH) 激动剂和拮抗剂。对于晚期 PCa，FDA 批准的 LHRH 激动剂包括戈舍瑞林和亮丙瑞林。

　　骨转移患者在开始使用 LHRH 激动剂前 7 至 10 天给予第一代抗雄激素，并持续至治疗结束时，可预防因激动剂初始睾酮激增引起的肿瘤发作(例如，潮热、骨痛)。 LHRH 激动剂治疗。值得注意的是，肿瘤发作期间疾病进展的可能性不大。

　　与激动剂相比，LHRH 拮抗剂导致睾酮更直接的降低;这些药物在不使用抗雄激素的情况下给药。静脉注射 (地加瑞克) 和最近的口服 (relugolix) LHRH 拮抗剂均获得 FDA 批准。

　　在多国、随机、开放标签、3 期 HERO 试验 (NCT03085095) 中，研究人员比较了 relugolix 和醋酸亮丙瑞林治疗晚期 PCa。20在接受 relugolix 的 622 名患者和接受亮丙瑞林的 308 名患者中，50.2% 的患者在根治性治疗后出现生化复发。对于持续阉割率(从第 29 天到第 48 周，睾酮抑制的累积概率小于 50 ng/dL)，relugolix 达到了 96.7%(95% CI，94.9-97.9)，优于亮丙瑞林的 88.8%( 95% CI, 86.4-91.8) 基于 95% CI 的下界，用于 2 组之间的差异。

　　使用 relugolix 时，第 15 天睾酮抑制率低于 20 ng/dL 也更高(78.4% 对 1.0%)。与低于 50 ng/dL 的睾酮相比，ADT 低于 20 ng/dL 的睾酮与改善的生存率和疾病进展时间相关。

　　在试验期间，最常见的不良事件 (AE) 是任何级别的潮热，队列之间的发生率相似。所有患者中发生主要心血管事件的 relugolix 为 2.9%(95% CI，1.7-4.5)，亮丙瑞林为 6.2%(95% CI，3.8-9.5);对于有心血管病史的患者，使用亮丙瑞林治疗期间发生心血管事件的可能性是其 4.8 倍。

　　对于转移性去势敏感性前列腺癌 (CSPC)，ADT 可与其他疗法联合使用，包括阿比特龙(如果是高风险 CSPC)有或没有放疗、21多西他赛(如果是高容量转移和 ADT 初治)、阿帕鲁胺和恩杂鲁胺。12,22-25

　　平均而言，药物去势在临床、影像学或生化进展之前的 2 至 3 年内有效，尽管去势睾酮水平。3,12此时，该疾病被称为去势抵抗性 PCa (CRPC)。由于耐药机制的多样性，ADT 应在整个 CRPC 中继续进行，以靶向那些缺乏逃避 AR 诱导的细胞凋亡手段的 PCa 细胞。3,12

　　对于非转移性 CRPC，第二代抗雄激素药物阿帕鲁胺、达洛鲁胺或恩杂鲁胺可与 ADT 联合使用。12,26-28不同的毒性特征有助于推动治疗选择。

　　对于转移性 CRPC (mCRPC)，一线选择包括阿比特龙(常规或微粉化)或多西他赛。12,29-31Cabazitaxel 是多西他赛的替代品，特别是在需要考虑周围神经病变的情况下。32-33如果疾病具有侵袭性(例如，体积大的疾病或高乳酸脱氢酶)或以不利的基因组学为特征(例如，TP53 或 PTEN)，卡巴他赛可以与卡铂联合使用。34此外，由于总生存期 (OS) 低于多西他赛或卡巴他赛，因此米托蒽醌被用于后续治疗。30,35为激素治疗幼稚mCRPC另一个第一行选项是enzalutamide单独或与ADT。36-38

　　具有更多利基适应症的疗法包括镭 223，专用于有症状的 mCRPC(骨转移)和 sipuleucel-T，仅限于无症状的惰性 mCRPC，不包括内脏转移。39,40

　　对于激素治疗和/或多西他赛进展的 mCRPC，PD-1 抑制剂派姆单抗可用于已知缺陷错配修复 (dMMR) 基因突变或微卫星不稳定性高 (MSI-H) 癌细胞。41非 dMMR 或 MSI-H 人群作为单一疗法或与恩杂鲁胺、奥拉帕尼和多西他赛联合使用，纳入正在进行的派姆单抗研究。42-45

　　PARP 抑制剂 olaparib 已获得 FDA 批准，用于在 AR 定向治疗和已知同源重组修复突变上进展的 mCRPC。PROfound 是一项随机、开放标签的 3 期试验 (NCT02987543)，证明了使用奥拉帕利(n = 162 为 7.4 个月)与选择恩杂鲁胺或阿比特龙(n 为 3.6 个月)的基于影像学的中位无进展生存期 (mPFS) 延长= 83;P < .001)在 mCRPC 中，在 BRCA1/2 或其他 DNA 损伤反应和修复 (DDR) 基因中具有有害的种系/体细胞改变。46 需要更成熟的数据来最终确定 olaparib 的 OS 益处。贫血是 3 级或更高级别最常见的 AE。

　　相比之下，Rucaparib 被 FDA 批准用于 mCRPC，以前用 AR 定向和紫杉烷疗法治疗，并且具有已知的 BRCA1/2 突变(mCRPC 的发生率为 12%)。TRITON2 是一项国际、开放标签、2 期研究 (NCT02952534)，根据独立放射学审查，rucaparib 与伴随的 LHRH 激动剂/拮抗剂或先前的双侧睾丸切除术的总体反应率为 43.5%(95% CI，31.0) %-56.7%) 在 62 名具有 BRCA1/2 或其他 DDR 基因和可测量疾病的有害种系/体细胞改变的患者中。47此外，54.8%(95% CI，45.2-64.1)的入组患者(包括没有可测量疾病的患者)的 PSA 反应率。贫血/血红蛋白降低是最常见的 3 级或更大 AE。

　　CRPC 中前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 表达升高，为 PSMA 阳性且经过大量预处理的 mCRPC 中的放射性配体腾出空间。前瞻性、开放标签、随机、国际、3 期 VISION 试验 (NCT03511664) 评估了将 177Lu-PSMA-617 添加到标准治疗中对先前使用大于或等于 1 种 AR 通路抑制剂和 1 至 2 种药物治疗的 mCRPC 的影响紫杉烷类药物，尽管 FDA 批准的化学疗法、免疫疗法和镭 223 被排除在外。

　　在 VISION 试验期间，研究人员将 551 名男性随机分配到 177Lu-PSMA-617 和 280 名仅接受标准治疗。48基于成像的 mPFS(8.7 与 3.4 个月;P < .001)和中位 OS(15.3 与 11.3 个月;P < .001)的主要终点因添加这种放射性配体而延长，尽管在高发生率的情况下对照组退出。添加 177Lu-PSMA-617 后观察到的最常见 AE 是所有级别和高度的疲劳、口干、恶心和贫血。

　　尽管 ADT 仍然是 PCa 治疗的基石，但需要评估新疗法(单独和与现有一线药物一起使用)的相对安全性和有效性以及患者的可及性。此外，随着数据的出现，首选方案可能会继续变化，尤其是在 mCRPC 设置中。

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