乐伐替尼加每周紫杉醇治疗子宫内膜癌显示出有希望的安全性/有效性信号

　　根据发表在《妇科肿瘤学》上的1 期研究结果，乐伐替尼 (Lenvima) 与每周紫杉醇联合用于治疗子宫内膜癌患者显示出有希望的早期活性并且具有可控的毒性特征。

　　尽管大多数子宫内膜癌患者在疾病早期就被诊断出来，但该疾病被诊断为晚期和/或复发率为 15% 至 20%，这是一个预后极差的人群。目前，尚无 FDA 批准的疗法可用于满足晚期/复发性疾病患者的需求，这凸显了开发新策略的必要性。紫杉醇和乐伐替尼在复发性子宫内膜癌中观察到的单药活性表明，在该患者群体中联合使用这些药物是安全且可耐受的。

　　该研究是根据 FDA 的一项研究性新药申请在俄亥俄州立大学综合癌症中心的 26 名患者中进行的。患者被纳入 5 个剂量队列中的 1 个。在剂量队列 1 到 4 中，研究遵循加速滴定设计，直到第一次出现剂量限制性毒性 (DLT) 或任何超过 1 级的毒性。在其余剂量队列中，研究遵循 3 + 3 设计。总体目标是确定乐伐替尼加紫杉醇的推荐 2 期剂量。

　　研究中的患者在门诊接受治疗。在 28 天周期的第 1、8 和 15 天，静脉注射紫杉醇超过 1 小时。乐伐替尼每天口服给药，周期为 28 天。在紫杉醇之前，患者接受皮质类固醇、苯海拉明和 H2 拮抗剂。紫杉醇的最大给药剂量为 80 mg/m2，低剂量为 60 mg/m2。乐伐替尼的起始剂量为 8 mg，随后的剂量水平 (DL) 增加了 4 mg。

　　为了确定耐受性，俄亥俄州立大学综合癌症中心的数据监测委员会使用修订后的 NCI 不良事件通用术语标准 4.03 版来监测不良事件。使用大约每 12 周进行一次的成像评估疗效。此外，血液和血浆样品用于评估药代动力学。

　　对 26 名患者的评估发生在 2016 年 8 月至 2018 年 11 月之间。 在纳入的患者中，7 名患有子宫内膜癌，3 名患有浆液性组织学，4 名患有子宫内膜样组织学。其余患者患有卵巢癌(n = 19)。患者人群的中位年龄为 63 岁(范围，45-74 岁)，并且他们接受了 3 次先前治疗的中位年龄。大多数患者包括白人 (88%)，其余患者确定为黑人 (8%) 或多种族 (4%)。

　　26 名患者中有 23 名可评估疗效。然而，3 名未完成第 1 周期的患者的数据被排除在外。 在评估的患者中，65% 的患者对乐伐替尼和每周紫杉醇的组合有部分反应，30% 的患者病情稳定，4% 的患者疾病进展，客观反应率(ORR) 为 65%。具体来看子宫内膜癌队列，ORR 为 50%。

　　达到 PR 的患者的总体中位反应持续时间为 10.9 个月(范围，3.0-14.0)。子宫内膜癌人群的中位缓解持续时间为 12.3 个月(范围，95% CI，5.4 至未达到 [NR])。

　　在生存方面，总体人群的中位无进展生存期 (PFS) 为 12.4 个月(95% CI，4-15.7)。值得注意的是，54% 的患者在超过 6 个月的时间内保持无进展。在子宫内膜癌患者中，中位 PFS 为 14.0 个月(95% CI，3.8-NR)。

　　在安全性分析期间，研究人员在 DL1 治疗的患者中观察到 1 级 2 级声音嘶哑毒性，这需要过渡到传统的 3 + 3 设计。在 DL1 或 DL2 未观察到 DLT，但有 1 人因个人原因退出研究。此外，在 DL3 治疗的 7 名患者中，1 名发展为 3 级粘膜炎。6 名患者接受了 DL4 治疗，其中 2 名经历了 3 级高血压和 3 级疲劳。因此，DL4 中的这些患者在第一个周期内无法完成超过 75% 的研究治疗。

　　由于 3 名接受 DL4 治疗的患者出现 2/3 级粘膜炎和 3 级腹泻，因此在研究期间需要减少剂量。基于这些发现，乐伐替尼的 RP2D 确定为每天 16 mg，每周紫杉醇的 RP2D 确定为 80 mg/m2。

　　研究期间观察到的最常见的任何级别 AE 是贫血 (73%)、白细胞减少 (65%)、淋巴细胞减少 (65%)、疲劳 (62%) 和腹泻 (62%)。最常见的 3 级或更高 AE 是高血压 (27%)、贫血 (19%)、淋巴细胞减少 (19%)、中性粒细胞减少 (19%) 和白细胞减少 (15%)。

　　“在这项研究中观察到的毒性大多是预期的，与针对抗血管生成途径的研究相关和相似。高血压是最常见的副作用，但幸运的是，只有不到五分之一的患者出现了 3 级或更高的高血压，”俄亥俄州立大学妇科肿瘤学系副教授 Floortje J Backes 医学博士领导的研究作者写道。和 OSUCCC 癌症机构审查委员会副主席 – James。

　　Backes 等人从这项研究中得出结论，对于复发性子宫内膜癌和卵巢癌患者，有必要对乐伐替尼加每周紫杉醇进行进一步研究。

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