奥希替尼有什么样的药物相互作用？

　　奥西替尼(Tagrisso)是一种高度选择性，有效，口服生物利用度的小分子。它是表皮生长因子受体(EGFR)(已被EGFR酪氨酸激酶抑制剂突变)和具有T790M抗性突变的EGFR的不可逆抑制剂。1奥西替尼已获得美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局的批准，用于治疗转移性患者EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌。

　　在肿瘤患者中，奥西替尼被缓慢吸收，最大血浆浓度(Tmax)的中位数时间为6小时，口服清除率为14.2 L / h，分布体积为997 L，终末半衰期为〜 48小时。4在单次口服20至240 mg后，奥西替尼的平均峰值水平(Cmax)和曲线下面积(AUC)值呈剂量比例增加。连续给药15天后，观察到稳态时三倍积累。

　　体外数据表明，对奥西替尼代谢的最大贡献是细胞色素P450 3A(CYP3A4 / 5;代谢分数(fm)CYP3A = 54%)，而肾清除率的贡献较小。奥希替尼可能与可显着抑制或诱导CYP3A的药物发生相互作用，因此5进行了使用强抑制剂和强诱导剂的临床研究。此外，由于奥西替尼在体外也是CYP3A的弱诱导剂，因此需要考虑它可能引起其他CYP3A底物的暴露变化的可能性，尤其是当其以多剂量给药时。此外，来自体外转运蛋白实验和基本的静态药物-药物相互作用(DDI)分析表明，奥西替尼有可能成为乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)的抑制剂，但有机阴离子转运的可能性不大多肽(OATP1B1和OATP1B3)和有机阳离子转运蛋白2(OCT2)。

　　这项基于PBPK模型的剂量建议补充了临床DDI研究，以在需要将奥西替尼与强效CYP3A诱导剂合并使用时确定合适的剂量(即，将奥西替尼剂量与强效CYP3A4诱导剂共同给药时增加至160 mg)。当奥西替尼与中度和/或弱CYP3A诱导剂一起使用时，无需调整剂量。如前所述，AURA I期研究证明了在所有研究剂量(20–240 mg)下的临床活性，在240 mg剂量下未达到最大耐受剂量。因此，根据暴露反应分析，平均暴露量在两倍(低于160 mg剂量或高于40 mg剂量)之内无需调整剂量，也不会改变奥西替尼的益处风险。

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