服用依布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病时，如何诊断以及治疗评估

       近日，美国 FDA 批准伊布替尼一项新适应症，许可其用于治疗 17 号染色体缺失的慢性淋巴细胞性白血病 (CLL) 患者，17p 缺失与 CLL 标准治疗药物较差的响应有关。伊布替尼的这一适应症获得了突破性治疗药物资格。

       伊布替尼治疗适应症遍及多种恶性B细胞淋巴瘤：MCL(套细胞淋巴瘤)、CLL/SLL(慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤)、WM(华氏巨球蛋白血症)、MZL(边缘区淋巴瘤)。

       在服用卫生部上市的新药Emlutini(ibrutinib)的适应症患者中，有些特别须注意事项需明确。

1、剂量

       MCL/MZL：伊布替尼的推荐剂量为每日560 mg口服，连续服用，并应持续到出现进展时。

       CLL/SLL：伊布替尼的推荐剂量为每日420 mg口服，连续服用，并应持续到出现进展时或者毒性不能耐受。

       WM: 伊布替尼的推荐剂量为每日420 mg口服，连续服用，并应持续到出现进展时。

2、淋巴细胞增多症

       CLL/SLL：开始伊布替尼用药物，淤积在大多数患者中会有绝对淋巴细胞计数短暂升高，这并不意味疾病进展。孤立淋巴细胞增多开始发生在伊布替尼治疗的最初几周，治疗时可能持续数周时间。

       MCL：开始伊布替尼用药后，33%的患者中有绝对淋巴细胞计数短暂升高。孤立淋巴细胞增多开始发生在伊布替尼的最初几周，中位8周时解除。

3、不良事件应对

       6%的患者中观察到>2级出血事件，其机制尚不清楚。

       对需要抗血小板或抗凝治疗的患者中，要考虑伊布替尼在的效益和风险。临床试验排除同步使用华法林的患者。

       伊布替尼在小外科手术前后应暂停3天，大外科手术前后应暂停7天。

       伊布替尼不应与法华林同时给予。

       新发房颤的报告见于6%-9%的患者，与伊布替尼用药相关。

       考虑非华法林抗凝

       细致监测

       考虑切换为替代治疗

       不可药物控制的房颤复发者应该用idlalisib。

       与伊布替尼相关的高血压不常被作为停药的依据报道，应根据实际情况通过降压药物处理。尽在高血压不可控制时才应停用伊布替尼。

       MCL

       套细胞淋巴瘤

一、诊断标准

(1) 诊断：

       主要依据典型的组织形态学特征、B细胞免疫组化Cyclin D1核内阳性和(或)t(11;14)(q13;q34)异常。如因各种原因无法进行组织学检查，而肿瘤细胞免疫表型符合典型MCL、常规染色体核型分析或FISH检出t(11;14)(q13;q32)异常亦可诊断MCL。

       如果组织形态学特征符合典型MCL表现，但Cyclin D1和t(11;14)(q13;q32)均阴性，则应该加做SOX11，如果SOX11阳性，在两位有经验的病理学家一致同意的情况下亦可诊断MCL。

(2)分型：

       MCL诊断后应进行分型：

①经典型MCL，即呈侵袭性过程的MCL，占MCL的绝大部分。

②白血病样非淋巴结性MCL，即所谓惰性MCL

③ISMCN，指Cyclin D1阳性的B细胞局限于滤泡套区的内套层，并未达到MCL的诊断标准。ISMCN常常偶然被发现，有时与其他淋巴瘤共存，可呈播散性表现，但很少出现进展。

       第②种分型临床较难诊断，评判可参考如下标准：

a.临床上惰性起病，白血病性表现，脾大而淋巴结不大;

b.生物学特点：非复杂核型，免疫球蛋白重链可变区(IGHV)基因突变，无TP53基因突变或缺失，不表达或低表达SOX11。
 

治疗前评估

       治疗前(包括复发患者治疗前)应对患者进行全面评估，应至少包括：

1.病史和体格检查(特别是浅表淋巴结和肝脾大小)。

2.体能状态评分：ECOG。

3. B症状：盗汗、发热、体重减轻。

4.实验室检查：三大常规，肝肾功能，血LDH、β2-微球蛋白。

5.HBV、HIV检测。

6.病理检查：①淋巴结病理+免疫组化;②骨髓活检+免疫组化+流式细胞术分析免疫表型;③染色体核型和FISH技术检测t(11;14)(q13;q32)。

7.影像学检查：①推荐全身PET-CT检查或颈、胸、全腹部增强CT检查;②胃肠道受累时进行胃肠内镜检测，Ⅰ～Ⅱ期患者建议常规进行胃肠内镜检查;③母细胞型或考虑中枢神经系统受累时进行腰椎穿刺及磁共振成像(MRI)检查;④心脏彩超(左室射血分数)或多门控探测(MUGA)扫描：考虑应用蒽环类方案化疗时。

       推荐有条件的单位进行IGHV突变检测以及FISH检测TP53和MYC异常。

CLL/SLL

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞瘤

CLL达到以下3项标准可以诊断：

①外周血B淋巴细胞(CD19+细胞)计数≥5×109/L;B淋巴细胞<5×109/L时，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL。

②外周血涂片中特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。

③典型的免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD10-、FMC7-、CD43+/-、CCND1-;表面免疫球蛋白(sIg)、CD20及CD79b弱表达(dim)。流式细胞学确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链(κ:λ>3:1或<0.3∶1)或>25%的B细胞sIg不表达。

SLL：与CLL是同一种疾病的不同表现。淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。确诊主要依赖病理组织学及免疫组化检查。
 

临床特征：

①淋巴结和(或)脾、肝肿大;②无血细胞减少;③外周血B淋巴细胞<5×109/L。

CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。Ann Arbor Ⅰ期SLL可局部放疗，其他SLL的治疗指征和治疗选择同CLL，以下均称为CLL。

诊断标准

1.血清中检测到单克隆性的IgM(不论数量)。

2.骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯(不论数量)。

3.免疫表型：CD19 (+)，CD20 (+)，sIgM (+)，CD22(+)，CD25(+)，CD27(+)，FMC7(+)，CD5(+/-)，CD10(-)，CD23(-)，CD103(-)。10%~20%的患者可部分表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM。

4.除外其他已知类型的淋巴瘤。

5.有研究者报道MYD88 L265P突变在WM中的发生率高达90%以上，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88 L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。因此MYD88 L265P突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。

二、治疗前评估

血清当中IgM的含量，与基线比

①如果减少了≥25%，则为最小应答

②如果减少了≥50%，则为部分应答

③如果减少了≥90%，则为“很好部分应答(VGPR)”

④完全应答

全血计数、骨髓组织切片检测，还有CT。

2.评估时间：血清IgM和全血计数检测在前三个周期，每个周期(一个周期4周28天)开始之前都评估，然后是每三个周期评估一次。骨髓组织切片检查以及CT扫描(如果基线有髓外疾病的话)是在第6/12/24个周期进行，其后是每年一次。
 

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