凡德他尼

【生产企业】：阿斯利康( AstraZeneca)公司

【规格】：300mg×30片/盒；

【商标】：Caprelsa

【通用名(中文名称)】：Vandetanib (凡德他尼）

【英文名称】：Vandetanib

【有效期】：24个月

【贮藏】：密封，在15-30℃条件下保存。

【凡德他尼Caprelsa适应症】

不能手术切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌。

【凡德他尼Caprelsa用法用量】

一、300mg/次，每天1次。

二、在严重毒性事件或QTc间期延长时可能需要减低剂量。

三、有中度和严重肾受损患者中开始剂量应减低至200mg。

【凡德他尼Caprelsa药物过量】

在用vandetanib过量事件时无特异性治疗和尚未确定过量的可能症状。因为半衰期19-天，不良反应可能不会很快解决。在临床1期试验中，用每天剂量高达600 mg治疗患者数有限和健康志愿者用每天剂量至1200 mg。健康志愿者研究在多次给药时和剂量高于300 mg观察到某些不良反应的频数和严重程度增加，如皮疹，腹泻和高血压。此外应考虑到QTc延长和尖端扭转型室性心动过速的可能性。

伴随有症状不良事件药物过量将被治疗；尤其是，必须适当处理严重腹泻。在药物过量事件中，必须中断进一步vandetanib给药，和采取适当措施确保该不良事件不发生，即24小时内ECG测定QTc延长[见剂量和给药方法。

【凡德他尼Caprelsa药物禁忌】

有先天性长QT综合征患者不要使用。

【凡德他尼Caprelsa注意事项】

有长QT综合征患者不要使用vandetanib。

一、曾报道延长的QT间期、尖端扭转型室性心动过速和猝死。开始凡德他尼治疗后2-4周和8-12周、其后每3个月及剂量调整后，监测心电图、血清钾、钙和TSH水平。

二、曾观察到Stevene-Johnson综合征导致死亡。严重皮肤反应可能导致永远终止凡德他尼。

三、曾报道间质性肺疾病（ILD）导致死亡。出现急性或加重的肺部症状时中断凡德他尼。确诊为间质性肺病应终止。

四、曾观察到缺血性脑血管事件，出血，心衰，腹泻，甲状腺低下症，高血压和可逆性后脑白质脑病综合征。

五、凡德他尼用于妊娠妇女可引起胎儿损伤。建议妇女接受凡德他尼时和治疗后4个月时避免妊娠。

六、避免强CYP3A4诱导剂（如卡马西平，地塞米松，苯妥英，苯巴比妥，利福平，利福布丁，利福喷丁，圣约翰的草）。避免使用其他可以延长QT间隔的药物（例如，胺碘酮，丙吡胺，普鲁卡因胺，索他洛尔，多非利特，氯喹，克拉霉素，多拉司琼，格拉司琼，氟哌啶醇，匹莫齐特，美沙酮，莫西沙星）。

【凡德他尼Caprelsa不良反应】

最常见药物不良反应（>20%）腹泻，皮疹，痤疮，恶心，高血压，头痛，疲乏，食欲减退和腹痛。

最常见实验室异常（>20%）是钙减低，ALT升高和血糖降低。

【凡德他尼Caprelsa特殊人群用药】

一、孕妇及哺乳期妇女用药

在非临床研究中，vandetanib被排泄至大鼠乳汁中和在哺乳大鼠给药后幼畜血浆中发现。由于药物长半衰期Vandetanib转运至乳腺乳汁导致在幼畜中相对地恒定暴露。不知道此药是否被排泄至人乳汁。因为许多药物被排泄至人乳汁和因为哺乳婴儿来自vandetanib 的潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。

二、老年用药

总共，18%髓样甲状腺癌用vandetanib治疗患者是年龄65岁或以上，和3%为75岁和以上。老年和较年轻患者间未观察到安全性和疗效中总体差别。超过65岁患者无需调整起始剂量。年龄超过75岁患者资料有限。

三、儿童用药

尚未确定vandetanib在儿童患者中的安全性和疗效。

【凡德他尼Caprelsa药物相互作用】

应避免Vandetanib与强CYP3A4诱导剂药物的给药[见剂量和给药方法和药物相互作用]。

应避免Vandetanib与抗心律失常药物的给药(包括，但不限于胺碘达隆[amiodarone]，达舒平[disopyramide]，普鲁卡因胺[procainamide]，索他洛尔[sotalol]，多菲菜德[dofetilide])和可能延长QT间期其他药物(包括但不限于氯喹[chloroquine]，克拉霉素[clarithromycin]，多拉司琼[dolasetron]，格拉司琼[granisetron]，氟哌啶醇[haloperidol]，美沙酮[methadone]，莫西沙星[moxifloxacin]，和匹莫齐特[pimozide])[见药物相互作用]。

【凡德他尼Caprelsa临床试验】

【临床肿瘤学杂志】发表的一项研究表明，与只对EGFR有抑制作用的吉非替尼相比，凡德他尼能有效地延长非小细胞肺癌（NSCLC）病人的无进展生存期。

在这项由美国洛杉矶Cedars-Sinai癌症中心的RonaldB.Natale医生主持的二期临床试验中，临床研究比较了凡德他尼300 mg/d和吉非替尼250mg/d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC病人的疗效，与吉非替尼相比，凡德他尼明显地增加了有效率和延长了疾病无进展生存时间，分别为8%和1%，11.9周和8.1周，(P=0.011)。在临床试验中如果病人病情进展或不能耐受毒性，允许其改变治疗方案。试验结果表明，用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率为14%，而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率达到32%，预计中位总生存期由凡德他尼→吉非替尼为6.1个月，而由吉非替尼→凡德他尼为7.4个月。

【凡德他尼Caprelsa药理作用】

Vandetanib是一种激酶抑制剂。体外研究曾显示Vandetanib抑制剂酪氨酸激酶包括表皮生长因子受体(EGFR)，血管生长因子受体(VEGFR)，转染期间重排(RET)，蛋白激酶6(BRK)的成员，TIE2，EPH受体激酶家族的成员，和酪氨酸激酶Src成员的活性。在体外血管生成模型中Vandetanib抑制内皮细胞迁移，增殖，生存和新血管生成。Vandetanib抑制在肿瘤细胞和内皮细胞中表皮生长因子(EGF)-刺激的受体酪氨酸激酶磷酸化和内皮细胞中VEGF-刺激的酪氨酸激酶磷酸化。

【凡德他尼Caprelsa药物动力学】

在231例MTC患者每天口服给予300 mg剂量后进行一项vandetanib群体药代动力学分析。MTC患者中300 mg剂量时Vandetanib药代动力学特征是平均清除率接近13.2 L/h，平均分布容积接近7450 L，和中位半衰期19天。

一、吸收

口服给予vandetanib后，吸收缓慢峰血浆浓度典型地在给药后中位6小时达到，范围4-10小时。多次给药时接近3个月达到稳态Vandetanib积蓄接近8-倍。Vandetanib的暴露不受食物影响。

二、分布

在体外Vandetanib与人血清白蛋白和α1-酸性-糖蛋白结合与代表结合接近90%。来自结肠直肠癌患者暴露于300 mg每天1次稳态时体外体内血浆样品，平均蛋白结合百分率为93.7%(范围92.2至95.7%)。

三、代谢

口服给予14C-vandetanib后，血浆，尿和粪中检测到未变化的vandetanib和代谢物vandetanib氮氧化物和N-去甲基vandetanib。只在排泄物中见到一种葡萄糖苷酸结合物为次要代谢物。N-去甲基-vandetanib主要由CYP3A4生成和由含黄素单加氧酶FMO1和FMO3生成vandetanib-N-氧化物。循环N-去甲基-vandetanib和vandetanib-N-氧化物浓度分别接近vandetanib的7-17.1%和1.4-2.2%。

四、消除

单剂量14C-vandetanib后21-天采集期内，在粪中回收接近69%而尿中44%。根据血浆半衰期预计剂量的消除缓慢和超过21天进一步消除。

在HEK293细胞中Vandetanib不是表达的hOCT2[人有机阴离子转运蛋白]的底物。Vandetanib抑制被HEK-OCT2细胞选择性OCT2标志底物14C-肌酐的摄取，平均IC50为接近2.1 μg/ml。

这较高于多次给予剂量300 mg 时的vandetanib血浆浓度(接近0.81 μg/ml)观测值。Vandetanib对肾消除肌酐的抑制左右提供对人受试者接受vandetanib中所见血浆肌酐增高的解释。