依维莫司飞尼妥(EVEROLIMUS)可提高晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者总生存率？

依维莫司（everolimus）是一种mTOR抑制剂，为雷帕霉素的40-O-（2- 羟乙基）衍生物。依维莫司能与细胞内的FK506 结合蛋白-12（FKBP-12）结合，形成抑制性复合物mTORC1，从而抑制mTOR 激酶激活，影响mTOR 对下游效应物的调节作用。

此外，依维莫司还能抑制缺氧诱导因子（HIF）如HIF-1 和血管内皮生长因子的表达。因此，依维莫司通过阻断细胞中PI3K-Akt-mTOR 传导通路，实现了抑制肿瘤细胞生长、肿瘤细胞营养代谢及肿瘤血管生成的三重抗肿瘤作用。本研究目的是探索依维莫司治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤的总生存率（OS）以及相关生物标志物的意义。

在研究中，晚期进展的低或中级胰腺NET患者随机分为依维莫司组10mg/d（N=207）或安慰剂组（N=203）。根据疾病进展，安慰剂组与开放性依维莫司组可有交叉。在最终PFS分析后，对患者进行非盲分析，且研究方向（扩展阶段）可以转为开放性依维莫司研究。在意向性治疗人群中OS分析采用分层log-rank检验。该研究设定了嗜铬粒蛋白A、神经元特异性烯醇化酶和多种可溶性血管生成标志物的基线水平，并探讨了他们对OS的影响。

2007年7月-2014年3月间，共入组410例患者，225例接受开放性依维莫司治疗，其中172例（85%）最初被随机分配到安慰剂组；53例(26%)最初被随机分配到依维莫司组(Fig1)。

被随机分配到最初依维莫司治疗组的患者依维莫司平均治疗时间为38.9周（范围，1.1-300.1周），被随机分配到安慰剂组然后转为依维莫司治疗的患者依维莫司平均治疗时间为44.1周（范围，0.1-261.1周）(Fig1)。

依维莫司组中位OS为44个月（95%CI,35.6-51.8个月），安慰剂组为37.7个月（95%CI,29.1-45.8个月），这提示与安慰剂组相比，OS改善了6.3个月，然而该差别无统计学意义（HR,0.94；95%CI,0.73-1.20；P=0.30）。

安全性方面与依维莫司先前报道的安全性特征一致。在双盲、开放性试验中，最常见的不良反应（≥20%）为口腔炎、皮疹、腹泻、疲劳、水肿、恶心和食欲下降(Table2)。在晚期进展期胰腺NET中，依维莫司的中位OS为44个月--此为该群体的III期研究报道的最长OS.依维莫司的生存获益为6.3个月，虽然这个发现没有统计学意义。患者的交叉分析可能对OS的结果造成干扰。