Hart 使用 玻玛西林重述 HR+/HER2- 乳腺癌的数据

　　根据医学博士 Lowell L. Hart 的说法，玻玛西林 (Verzenio) 已成为激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者的有希望的药物。

　　CDK4/6 抑制剂于 2018 年 2 月被 FDA 批准用于一线治疗 HR 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女。这是继 2017 年 9 月该药物与氟维司群联合使用的批准之后( Faslodex)在内分泌治疗后疾病进展的 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌女性中。

　　在对乳腺癌的未来的第17届国际大会期间介绍®东，哈特，在佛罗里达州的癌症专家临床研究的科学主任，患者的HR阳性，HER2阴性的转移性乳腺癌讨论与玻玛西林的最新数据。1

　　III 期随机、双盲 MONARCH 2 试验在内分泌治疗期间或之后复发或进展的女性中联合玻玛西林和氟维司群。

　　接受玻玛西林 加氟维司群的患者的 16 个月无进展生存期 (PFS) 为 16.4 个月(95% CI，14.4-19.3)，而安慰剂加氟维司群为 9.3 个月(95% CI，7.4-12.7)(HR， 0.553;95% CI，0.449-0.681;P<.001)。2

　　Hart 补充说，具有原发性耐药和内脏疾病等临床特征的患者预后较差，并且通常在治疗后 2 年内出现进展。

　　“亚组的 PFS 结果，包括具有相关临床特征的亚组，与意向治疗 (ITT) 人群一致，”Hart 解释说。“预先计划的 PFS 亚组分析是针对疾病部位、内分泌抵抗和其他潜在预后因素的分层因素进行的，这些因素包括基线可测量的疾病、涉及的器官数量、年龄、地区、种族、孕激素受体状态和 ECOG [表现] ] 分数。”

　　玻玛西林加氟维司群的原发性耐药患者的中位 PFS 为 15.3 个月(95% CI，12.4-24.1)，而安慰剂加氟维司群为 7.9 个月(95% CI，5.7-11.4)(HR，0.454;95% CI，0.306) -0.674)。3

　　对于内脏疾病患者，玻玛西林加氟维司群的中位 PFS 为 14.7 个月(95% CI，13.0-17.4)，而安慰剂加氟维司群为 6.5 个月(95% CI，5.6-8.7)(HR，0.481;95% CI) , 0.369-0.627)。

　　Hart 报告说，在进行主要 PFS 分析时，总生存期 (OS) 数据还不成熟，但已有 20 名患者死亡。在接受玻玛西林加氟维司群治疗并在内分泌治疗期间或之后出现进展的患者中，总缓解率 (ORR) 为 48.1%(95% CI，42.6-53.6)。在这 153 名患者中，3.5% 达到完全缓解 (CR)，44.7% 达到部分缓解 (PR)。对于接受安慰剂加氟维司群的患者，ORR 为 21.3%(95% CI，15.1-27.6)，所有反应(n = 35)均为 PR。

　　中位反应持续时间 (DoR) 是试验的次要终点。玻玛西林和氟维司群组合的中位 DoR 为 22.8 个月(95% CI，15.8-26.4)，而安慰剂加氟维司群为 13.9 个月(95% CI，11.2-25.6)。

　　MONARCH 2 结果导致 FDA 于 2018 年 9 月批准该药物与氟维司群联合用于内分泌治疗后进展的 HR 阳性、HER2 阴性晚期疾病女性。

　　Hart 说，CDK4/6 抑制剂的另一个用途是与芳香酶抑制剂 (AI) 一起用于一线环境。

　　“总的来说，我与之交谈过的该领域的大多数专家都认为 AI 和 CDK4/6 抑制剂应该是你的默认选择，”哈特说。“默认情况下，很难与数据争论。”

　　MONARCH 3 是一项 III 期、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估了玻玛西林加一种 AI 作为初始内分泌疗法。该研究包括 HR 阳性、HER2 阴性的局部复发或转移性乳腺癌患者。该试验的主要终点是 PFS，次要终点是 OS、ORR 和 DoR。

　　玻玛西林和 AI 的组合显示中位 PFS 为 28.2 个月(95% CI，23.5-未达到 [NR])，而安慰剂加 AI 的中位 PFS 为 14.8 个月(95% CI，11.2-19.2)(HR，0.54 ;95% CI，0.418-0.698;P<.0001)。4

　　在预先计划的亚组分析中，评估了具有相关临床特征的患者。接受玻玛西林加 AI 治疗的肝转移患者的 PFS 为 15.0 个月(95% CI，7.4-23.7)，而安慰剂加 AI 的 PFS 为 7.2 个月(95% CI，2.1-14.0)(HR，0.477;95% CI，0.272-0.837)。

　　此外，在完成辅助内分泌治疗后，无治疗间隔 <36 个月的患者也包括在该亚组分析中。使用玻玛西林加一种 AI 治疗后，该组的中位 PFS 为 29.5 个月(95% CI，11.6-NR)，而安慰剂加 AI 治疗后的中位 PFS 为 9.0 个月(95% CI，3.7-14.2)(HR，0.441;95 % CI，0.241-0.805)。

　　Hart 表示，肝转移患者和无治疗间隔 <36 个月的绝经后亚组的 PFS 与 ITT 人群一致。

　　在患有可测量疾病的绝经后患者中，在初始基于内分泌的治疗后，玻玛西林加一种 AI 的 ORR 为 55.4%(95% CI，49.5-61.4)。在接受该组合评估的 148 名患者中，9 名获得 CR (3.4%)，139 名获得 PR (52.1%)。安慰剂对照组的 ORR 为 40.2%，所有 132 名患者均达到 PR。玻玛西林 加 AI 的中位 DoR 为 27.4 个月(95% CI，25.7-NR)，而安慰剂加 AI 为 17.5 个月(95% CI，11.2-22.2)。

　　MONARCH 1 是 II 期、单臂试验，导致 FDA 批准单药治疗 HR 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌。该研究包括 132 名在内分泌治疗和化疗期间或之后进展的患者。患者每 12 小时连续口服 200 毫克 abemaciclib，直至出现进展或出现不可接受的毒性。

　　根据研究者的评估，ORR 为 19.7%(95% CI，13.3-27.5)，中位反应时间为 3.7 个月，中位 DoR 为 8.6 个月(95% CI，5.8-10.2)。5一项独立审查显示 ORR 为 17.4%(95% CI，11.4-25)，中位 DoR 为 7.2 个月(95% CI，5.6-NR)。

       安全

　　Hart 指出，玻玛西林是唯一被批准与氟维司群或 AI 联合使用的 CDK4/6 抑制剂。大多数使用 abemaciclib 的患者会出现腹泻，并且不良事件 (AE) 发生很快，中位持续时间为 11 天。

　　“副作用有点不同，使用它的人可能知道患者一开始会出现一些腹泻——大约 80%，”哈特说。“在我们的实践中，我们给他们所有的 Imodium。每个服用这种药物的患者都应该有止泻药。”

　　腹泻通常与脱水和感染有关，因此对玻玛西林患者的 AE 管理很重要。Hart 建议患者在出现稀便的第一个迹象时就开始进行止泻治疗，并增加口水量。他补充说，患者应通知他们的初级保健医生进行下一步和随访。

　　在 MONARCH 2 中，所有级别的 AE 为恶心 (45%)、腹痛 (35%)、呕吐 (26%) 和口腔炎 (15%)。此外，所有级别的患者均出现疲劳 (46%)、外周水肿 (12%) 和发热 (11%)。

　　9% 的患者因 AE 不得不停止玻玛西林的治疗，而单独使用氟维司群的患者为 3%，43% 的患者因 AE 需要减少玻玛西林的剂量。

　　Hart 报告说，MONARCH 3 中接受玻玛西林加一种 AI 的患者中有 41% 发生中性粒细胞减少症，MONARCH 2 中接受玻玛西林加氟维司群的患者中有 46% 发生中性粒细胞减少，MONARCH 1 中接受单药玻玛西林的患者中有 37% 发生中性粒细胞减少症。

　　对于玻玛西林导致的中性粒细胞减少症的管理建议是在治疗开始前每 2 周监测一次全血细胞计数，持续 2 个月，然后在接下来的 2 个月中每月监测一次。对于发生 3/4 级 AE 的患者，可以减少、中断或延迟剂量。此外，患者应该向他们的初级保健医生报告发烧，哈特说。

　　在 MONARCH 3 中，肝功能测试显示玻玛西林的 ALT 增加 3 级，安慰剂增加 6%，安慰剂增加 2%。玻玛西林和安慰剂的 AST 增加分别为 3% 和 1%。在 MONARCH 2 中，玻玛西林组的 ALT 增加为 4%，安慰剂组为 2%，而 AST 增加分别为 2% 和 3%。

　　在 MONARCH 3 中观察到的玻玛西林/AI 与安慰剂/AI 的所有等级 AE 为腹泻(81% 对 30%)、中性粒细胞减少(41% 对 2%)、疲劳(40% 对 32%)、感染(39% 对 29 %)、恶心(39% 对 20%)、腹痛(29% 对 12%)、呕吐(28% 对 12%)、贫血(28% 对 5%)、脱发(27% 对 11%)、减少食欲(24% vs 9%)、白细胞减少(21% vs 2%)、肌酐增加(19% vs 4%)、便秘(16% vs 12%)、ALT增加(16% vs 7%)、AST增加( 15% vs 7%)、皮疹(14% vs 5%)、瘙痒(13% vs 9%)、咳嗽(13% vs 9%)、呼吸困难(12% vs 6%)、头晕(11% vs 9%) )、体重减轻(10% 对 3%)、流感样症状(10% 对 8%)和血小板减少症(10% 对 2%)。

　　作为单一药物，在 MONARCH 1 中观察到的所有级别的玻玛西林最常见的 AE 是腹泻 (90%)、疲劳 (65%)、恶心 (64%)、食欲下降 (45%)、腹痛 (39%) )、中性粒细胞减少 (37%)、呕吐 (35%)、感染 (31%)、贫血 (25%)、血小板减少 (20%)、头痛 (20%)、咳嗽 (19%)、白细胞减少 (17%)、便秘 (17%)、关节痛 (15%)、口干 (14%)、体重减轻 (14%)、口腔炎 (14%)、肌酐升高 (13%)、脱发 (12%)、味觉障碍 (12%) 、发热 (11%)、头晕 (11%) 和脱水 (10%)。

　　“与许多这些药物一样，你必须注意 CYP3A 抑制剂，”哈特说。“强 CYP3A 抑制剂将 abemaciclib 及其活性代谢物的暴露量增加到具有临床意义的程度，并可能导致毒性增加。”

　　在接受玻玛西林/AI 治疗的患者中，有 5% 的患者报告了静脉血栓栓塞事件，而在 MONARCH 3 中，接受 AI/安慰剂治疗的患者为 0.6%。此外，如果怀孕，玻玛西林可能会对胎儿造成伤害。

　　安全信息还指出，在严重肝功能损害(Child-Pugh C 级)的情况下，需要将剂量减少到每天一次。

　　“因为它对中性粒细胞计数的抑制较小，你可以连续服用它。你不断抑制细胞周期进程;你不会休息一周，”哈特解释说。“体外研究表明，通过抑制 Rb [视网膜母细胞瘤] 通路，可导致癌细胞衰老和凋亡。”

　　Hart 得出结论，有充分的证据表明玻玛西林可以穿过血脑屏障，尽管这对患者的意义尚不清楚。

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