普纳替尼（Ponatinib）在慢性期 CML 中保持获益 5 年

　　根据发表在《血液》杂志上的关键 PACE 试验的 5 年结果，普纳替尼(Iclusig) 在经过大量预处理的慢性期慢性粒细胞白血病 (CP-CML) 患者中保持深度、持久的反应。

　　在中位随访 56.8 个月时，267 名可评估患者中有 60% (n = 159) 实现了主要细胞原性反应 (MCyR)。54% (n = 144) 的患者具有完全细胞原性反应。40% (n = 108) 的患者达到主要分子反应 (MMR)，24% (n = 64) 达到分子反应。1

　　在中位随访时，估计 82% 在 12 个月时达到 MCyR 的患者和估计在任何时间达到 MMR 的患者中有 59% 在 5 年时保持这些反应。

　　“PACE 试验是针对已接受过 2 或 3 种先前 TKI 的 CP-CML 患者进行的最长和规模最大的研究之一，研究结果为治疗医师提供了有关普纳替尼临床益处和安全性的重要更新信息，”主要作者 Jorge MD 安德森癌症中心白血病系副主席兼医学教授 Eduardo Cortes 医学博士在一份声明中说。“这些最终的 PACE 结果表明普纳替尼在该人群中提供持久的、具有临床意义的反应，无论剂量减少如何。”

　　在整个 270 名患者队列中，超过 90% 的患者之前接受过至少 2 种 TKI 的治疗。调查人员发现，反应与长期结果相关。估计的 5 年无进展生存 (PFS) 为 53%，总生存 (OS) 为 73%。PFS 和 OS 率在耐药/不耐受和T315I亚组中相当。

　　关键的 II 期 PACE 试验评估了普纳替尼的疗效和安全性，起始剂量为每天 45 毫克。然而，对 PACE 数据的事后分析表明，动脉闭塞事件 (AOE) 可能与剂量相关，平均每日剂量强度每减少 15 毫克，预计会导致 AOE 风险降低约 33%。研究人员于 2013 年 10 月实施了剂量减少，以降低血管闭塞事件(包括 AOE)的风险。

　　在截至 2013 年 10 月处于 MCyR 或 MMR 并减少剂量的患者中，在先发制人的剂量减少后 40 个月，≥90% 的患者仍保持反应，包括那些将剂量减少至每天 15 毫克的患者。

　　开发普纳替尼的公司武田 (Takeda) 的高级医学总监、医学博士、医学博士弗兰克·诺伊曼 (Frank Neumann) 在一份声明中表示，该分析并未评估以较低剂量开始治疗可能如何影响不良事件和反应率。正在进行的前瞻性剂量范围 OPTIC 试验有望解决这个问题。

　　“这些数据的发布是一个重要的里程碑，因为它表明普纳替尼仍然是先前 TKI 失败的合适患者的有效治疗选择，包括T315I突变的患者，他们没有其他 TKI 的适应症，”他说。

　　最常见 (≥40%) 的全级别治疗紧急不良事件 (TEAE) 是皮疹 (47%)、腹痛 (46%)、血小板减少 (46%)、头痛 (43%)、皮肤干燥 (42%) ) 和便秘 (41%)。最常见 (≥10%) 的 3/4 级 TEAE 是血小板减少 (35%)、中性粒细胞减少 (17%)、高血压 (14%)、脂肪酶升高 (13%)、腹痛 (10%) 和贫血 (10%) )。

　　研究人员发现，包括心血管、脑血管和外周血管事件在内的治疗突发 AOE 的累积发生率随着时间的推移增加到 31%。然而，在整个研究期间，新发生的 AOE 的暴露调整后发病率(第 1 年和第 5 年每 100 患者年分别为 15.8 和 4.9 例)保持相对稳定。

　　2016 年 11 月，FDA 授予 普纳替尼 全面批准和标签更新，用于治疗 CP、加速期或急变期 CML 或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph+ ALL) 且无需其他 TKI 治疗的患者，以及对于T315I阳性 CML 或T315I阳性 Ph+ ALL 患者。

　　总体而言，PACE 试验包括 449 名接受普纳替尼治疗的患者，起始剂量为每天 45 毫克。患者接受了大量预处理，估计分别有 93% 和 56% 的患者之前接受了≥2 种 TKI 和≥3 种 TKI。

　　在至少 48 个月的随访中(数据截止日期：2015 年 8 月 3 日)，270 名 CP-CML 患者中有 110 名继续接受普纳替尼治疗。MCyR(范围 2.7 至 >50 个月)和 MMR(范围 1.7 至 >50 个月)的中位持续时间尚未达到。

　　在总共 449 名患者中，150 名患者在 4 年时经历了 AOE。部分患者有 1 种以上的 AOE，分别有 21%、12% 和 9% 的患者发生心脏血管、外周血管和脑血管动脉闭塞事件。22% 的患者报告了动脉闭塞性严重不良反应，包括 12% 的心脏血管、8% 的外周血管和 7% 的脑血管。6% 的患者报告了静脉血栓栓塞事件。

　　基于 PACE 试验的早期发现，普纳替尼 最初于 2012 年获得 FDA 的加速批准。

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