米托坦治疗晚期肾上腺皮质癌效果如何？

肾上腺皮质癌是一种罕见的恶性肿瘤，估计的发病率为每年每百万人中新发0.7例2例，恶性度高，且对化疗不敏感，出现转移的患者5年生存率不足15%。托坦(mitotane)是唯一被批准用于晚期肾上腺皮质癌辅助治疗的药物。尽管如此，其疗效仍未得到随机研究的证明，缺乏循证依据，而其他抗肿瘤药物用于肾上腺皮质癌的治疗效果就更加缺乏经验和依据。 使得单药治疗晚期疾病的数据仍然很少。近日在JCEM上发表的一篇文章则评估米托坦在晚期ACC中的疗效，并确定预后因素。 研究人员共纳入127例晚期ACC患者，用米托坦单药治疗。用Kaplan-Meier评估无进展生存期和总体生存期(PFS，OS)。Cox回归评估预后因子。 研究结果显示26名患者(20.5%)出现客观反应，其中3名患者完全缓解。总体而言，中位PFS为4.1个月(范围1.0-73)，中位OS为18.5个月(范围1.3-220)。多变量分析显示两个主要预后因素：低肿瘤负荷(<10个肿瘤病变)：进展和死亡的风险比(HR)分别为0.51(p = 0.002)和0.59(p = 0.017);米托坦在迟发晚期复发时开始：HR分别为0.35(p <0.001)和0.34(p <0.001)。因此，初次诊断后，67%的低肿瘤负荷和米托坦起始≥360天的患者获得临床益处(稳定疾病> 180天)。达到米托坦水平> 14 mg / l的患者OS显着更加(HR 0.42; p = 0.003)。 上述研究表明尽管客观回应率为20.5%，比先前报告的略低。但是，超过20%的患者经历了长达1年的疾病控制。总体而言，迟发诊断晚期疾病和低肿瘤负荷的患者可能特别受益于米托坦单药治疗，而早晚期疾病和高肿瘤负荷的患者可能是米托坦和细胞毒性药物联合治疗的更好候选者。

在既往研究中，有两种在米托坦基础上联合化疗方案的有效率相对较高。第一种为EDP-mitotane米托坦方案，该方案在一项包含28例入组者的研究中获得了53%的有效率;具体用法为：依托泊苷(etoposide，100mg/m2，d2-d4)+阿霉素(doxorubicin，40mg/m2，d1)+ 顺铂(cisplatin，40mg/m2，d3-d4)，每4周一疗程。第二种为链脲佐菌素(streptozocin，STZ)- mitotane米托坦方案，此方案在一项纳入22例晚期肾上腺皮质癌患者的研究中取得了33%的有效率;具体用法为：每3周为一个疗程，第一个疗程STZ 1g/m2，d1-d5，之后改为2g/m2，d1。

2003年，在肾上腺皮质癌国际共识会议上，欧洲12个国家的40家中心开展的15个III期临床随机研究组成了全世界第一个国际性局部晚期或转移性肾上腺皮质癌的随机治疗研究(First International Randomized Trial in Locally Advanced and Metastatic Adrenocortical Carcinoma Treatment)，简称FIRM-ACT研究，选择了上述两种联合化疗方案来比较其对肾上腺皮质癌治疗的效果和安全性，目标是制定出晚期肾上腺皮质癌的治疗标准。

2004年6月-2009年10月间，304例肾上腺皮质癌患者随机入组，分别接受EDP–mitotane和STZ–mitotane米托坦方案联合化疗。如果患者在治疗期间出现疾病进展，则改为接受另一种联合化疗方案进行二线替代治疗，即：本来采用EDP-mitotane米托坦方案的患者，改用STZ-mitotane米托坦方案;反之亦然。观察终点为总体生存率，次要观察终点为癌症无进展生存期、治疗应答率及生活质量。结果：作为一线化疗方案，EDP-mitotane米托坦组的应答率显著优于STZ-mitotane组(23.2% vs 9.2%，P<0.001);且中位无进展生存期更长(5.0m vs 2.1m)，优势比(hazard ratio，HR)为0.55，95% CI：0.43-0.69，P<0.001;但两组患者的平均总体生存时间无显著差异(14.8m vs 12.0m)HR=0.79，95% CI：0.61-1.02，P=0.07。

亚组分析显示：185例患者接受了二线治疗方案，其中改为EDP-mitotane米托坦方案的患者组中位无进展生存期更长(5.6m vs 2.2m);而在没有接受二线治疗的患者中，EDP-mitotane米托坦组的总体生存时间更长(17.1m vs 4.7m)。安全性方面，各亚组间严重不良事件的发生率无统计学差异。

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