随访数据证实达拉非尼/曲美替尼组合治疗 BRAF+ 黑色素瘤的 RFS 益处

　　在 COMBI-AD 试验的长期随访结果中，在已切除的 III 期BRAF突变黑色素瘤患者中，证实了辅助达拉非尼 (Tafinlar) 和曲美替尼 (Mekinist) 的无复发生存 (RFS) 益处。后续数据由 MBBS 博士 Georgina Long 在 德国慕尼黑 ESMO 大会期间报告。

　　结果显示，随机接受达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗的患者的 4 年无复发生存率 (RFS) 为 54%，而安慰剂治疗的患者为 38%。RFS 的治愈率分析估计达拉非尼/曲美替尼为 54%，安慰剂为 37%，代表预期实现长期 RFS 的患者比例。

　　在生物标志物分析的结果中，MAP 激酶基因改变与辅助治疗的结果无关，但确实表明与高水平干扰素-γ 相关的高肿瘤突变负荷 (TMB) 可能预示着更大的益处。

　　“COMBI-AD 试验的长期随访证实了辅助达拉非尼和曲美替尼对切除的 III 期BRAF突变黑色素瘤患者的无复发生存获益，”悉尼大学 MBBS 博士 Georgina Long 说在澳大利亚。“到目前为止，我们还没有生物标志物来选择治疗方法;因此，有必要进一步调查。”

　　两项随机 III 期临床试验 COMBI- 和 COMBI-v 表明，达拉非尼 + 曲美替尼治疗可改善与BRAFV600E或 V600K突变相关的不可切除或转移性黑色素瘤患者的总生存期。该疗法是否能提高 III 期(可切除)黑色素瘤的生存率仍然未知，这为国际 COMBI-AD 试验提供了依据。

　　26 个国家的研究人员将 870 名切除的BRAF突变黑色素瘤患者随机分配接受达拉非尼 + 曲美替尼或安慰剂。该试验的主要终点是 RFS。正如去年《新英格兰医学杂志》报道的那样，主要分析显示联合治疗的 3 年 RFS 为 58%，安慰剂为 39%(HR 0.47，95% CI 0.39-0.58，P<.001)。

　　进行了更新和新的分析，以更准确地表征辅助达拉非尼 + 曲美替尼的长期益处。分析包括 RFS 和远处无转移生存 (DMFS) 以及长期随访;治愈率模型，以估计预计长期无复发的患者百分比;以及涉及基线肿瘤 DNA 和 RNA 以及基因表达谱的生物标志物分析。

　　该分析是在中位随访 44 个月后进行的，比主要分析时的中位随访时间长 11 个月。

　　“这不是预先指定的统计分析，而是由 EMA [欧洲药品管理局] 强制执行的，”Long 说。

　　关于 RFS，在主要分析时，37% 的联合组和 57% 的安慰剂组发生了复发。更新的分析显示，联合用药组和安慰剂组的复发率分别为 40% 和 59%。

　　更新的分析还显示，远处复发占联合组所有复发的 59%，局部复发占 33%，与主要分析中的比率相似。新的原发性黑色素瘤和并发的局部/远处复发各占 5%。安慰剂组的复发类型分布为 51% 远处、43% 局部、3% 新黑色素瘤和 2% 并发局部/远处复发。

　　RFS 的标志性分析显示，从随访开始时有显着的绝对差异有利于达拉非尼 + 曲美替尼组：1 年时 88% 对 56%，2 年时 67% 对 44%，3 年时 59% 对 40% ，4 年时分别为 54% 和 38%。4 年 RFS 的风险比为 0.49 (95% CI 0.40-0.59) 1-4 年的 DMFS 为 91%、77%、71% 和 67%，联合组为 70%、60%、57% ，安慰剂组为 56%。4 年后的风险比为 0.53 (95% CI 042-0.67)。

　　Long 将治愈率建模描述为一种标准统计技术，用于检查前一时间段内的事件发生率以预测未来的事件发生率。该分析产生了估计治愈率，这表明有 17% 的统计学显着绝对差异有利于联合治疗组。

　　生物标志物分析包括 368 名研究参与者的 DNA 样本和 507 名参与者的 RNA 样本;301 名研究参与者获得了配对结果。基线时的基因组景观被证明与已发表的与转移性黑色素瘤相关的数据相似。

　　研究人员对 MAP 激酶途径中的遗传改变进行了额外的分析。少数患者发生BRAF扩增和MEK1突变，但均与 RFS 无关。Long 说，对 MAP 激酶通路异常的所有样本的综合分析也显示与 RFS 无关，类似于转移性黑色素瘤环境中的观察结果。

　　对免疫基因表达的分析确实确定了对 RFS 具有强烈预后作用的特征。在联合治疗组和安慰剂组中，高干扰素-γ 特征预示着 RFS 延长。

　　Long 表示，将干扰素-γ 基因特征与肿瘤突变负荷 (TMB) 相结合增加了预后能力。在安慰剂组中，高干扰素伽马特征和高 TMB 与最佳 RFS 相关，而低干扰素伽马/低 TMB 与最差 RFS 相关。其他组合介于两者之间。

　　对组合臂重复分析，研究人员发现预后更多地由干扰素伽玛驱动。然而，与安慰剂组相比，达拉非尼 + 曲美替尼延长了 TMB 和干扰素 γ 的四种组合中的三种。只有高 TMB/低干扰素-γ 组合的组合没有改善 RFS。Long 警告说，分析需要在更大的数据集中进行验证。

　　基于之前来自 COMBI-AD 的报告数据，FDA 于 2018 年 4 月批准了达拉非尼和曲美替尼联合用于BRAFV600E??或完全切除后 V600K 阳性的 III 期黑色素瘤。

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