米托坦如何在肾上腺皮质癌的起作用？

肾上腺皮质癌(Adrenocortical carcinoma，ACC)是一种孤立的恶性肿瘤，极其罕见，发病率低，手术切除术是肾上腺皮质癌的首选治疗方式，它是唯一有可能治愈ACC的方式。对于不能手术切除以及复发的患者，首选米托坦。术后是否给予米托坦辅助治疗，虽然目前仍是一个比较有争议的问题，但建议组织学检测恶性程度较高(不论肿瘤大小，Ki67染色肿瘤细胞>百分之10，>20核分裂每50HPF。)和恶性程度较低且在术中有溢出或者断裂的巨大肿瘤，均给予米托坦辅助治疗。在接受米托坦治疗的过程中，注意检测血清米托坦浓度等相关指标，长期服用米托坦可能出现肾上腺皮质功能不全、性功能减退、甲状腺功能减退以及胃肠道反映以及神经系统毒性等。对于临床分期差的患者，米托坦可以联合细胞毒性化疗药物治疗，对于儿童ACC患者，联合化疗的疗效已经比较明确。

本文对这个领域最新的研究进展进行了综述。 既往认为是 Wnt/β- 连环蛋白和 IGF-2 信号通路发生改变，导致 ACC 的发生，但是最近的研究结果表明，这些改变不足以导致恶性肾上腺肿瘤的发生。因此，参与 ACC 发病过程的主要机制目前还不明确。 为了明确诊断，需要进行系统的激素测定和详细的影像学检查。对于大多数 ACC 患者，通过 CT 或者 MRI 检查(必要时可以进行功能磁共振检查)就可以明确肿瘤是否具有自主分泌的特点，且能够鉴别肾上腺肿瘤的良恶性。

局限性肿瘤可以通过外科手术治愈。我们推荐熟练的外科医生进行肾上腺肿瘤全切和局部淋巴结清扫术。病理报告应该描述病变是否肾上腺来源的组织(比如类固醇因子 -1 染色阳性)、提供韦斯评分、切除的情况及反映肿瘤增殖标志物 Ki67 的定量描述，以指导下一步治疗。即便肿瘤已经完全切除，还是会经常出现复发的现象，联合米托坦治疗可以改善预后，但是否所有的患者都能从这种治疗模式中获益，目前还不清楚。 终末期 ACC 患者，米托坦仍然是标准治疗方案。

基于 FIRM-ACT 的研究结果，目前相对成形的一线治疗方案是细胞毒性药物方案，包括米托坦、依托泊苷、阿霉素和顺铂联合应用。尽管如此，大多数 ACC 患者病情还会进展，甚至需要抢救治疗。因此，急需新的治疗理念出现。国际上也一直在不遗余力的努力，包括广泛使用的“omic 方案”及下一代的基因测序，这些都可能有助于我们了解 ACC 的发病机制，有望产生更好的治疗方案。

流行病学 ACC 是一种比较少见且具有高度侵袭性的恶性病变，发病率为 0.7-2.0 人 / 年·百万人。可发生于任何年龄，高峰年龄为 40-50 岁，女性发病率稍高(55%-60%)。儿童的发病率在巴西南部最高，患病率高达 0.27%，主要由于特异性 TP53 基因种系突变(R337H)。 分子机制 关于 ACC 发病机制的分子学研究在近些年有很大进展，但是结果仍是不尽人意。

迄今为止，ACC 患者中最常见的分子修饰是 IGF-2 过度表达和 Wnt/β- 连环蛋白通路持续激活。在散发性 ACC 患者中，IGF-2 的过表达主要原因是来源于父亲的等位基因复制，与 11p15 上的表观遗传印迹发生修饰有关。体外研究中，通过阻断 IGF-1 受体从而抑制 IGF-2 的信号通路，可以导致 ACC 细胞增殖。 在肾上腺腺瘤和 ACC 患者中均发现有 Wnt/β- 连环蛋白通路的激活，主要是由于编码β- 连环蛋白的基因发生突变。ACC 患者中，β- 连环蛋白的激活主要通过β- 连环蛋白核染色进行证实，β- 连环蛋白的激活和 ACC 患者的总体生存率下降有关，提示β- 连环蛋白染色具有重要的临床诊断价值。 在转基因模型中 IGF-2 的过表达并不能导致肾上腺肿瘤的发生，尽管 IGF 信号通路已经被激活。Wnt/β- 连环蛋白在肾上腺皮质被激活，导致肾上腺肿瘤的发生，但是仅有一部分患者出现恶性征象。同样，如果 IGF-2 过表达和 Wnt 激活联合作用，则仅产生轻度恶性病变的基因模型。

类固醇因子(SF-1)在肾上腺的出现和发生过程中具有重要的作用，在肾上腺肿瘤的患者中经常出现过表达。此外，SF-1 能够促进肾上腺皮质细胞增殖。ACC 患者中 SF-1 高表达和不良预后相关。因此，SF-1 有可能成为一个重要的治疗靶目标，因为体外研究表明 SF-1 的反向激动剂可以抑制肾上腺皮质细胞的增殖。 儿童 ACC 患者中大约有 50%-80% 发生 TP53 肿瘤抑癌基因种系突变，提示 Li-Fravmeni 综合征的患者最终容易进展成为各种恶性病变。成人 ACC 患者中携带发生种系突变的 TP53 基因的机率比较少(<4%)，但是如果出现突变，那么就非常有意义。 这一现象给我们提出了一个新问题，那就是对于成人 ACC 患者我们是否需要进行 TP53 突变基因的筛选，因为 TP53 基因突变可能影响到将来的治疗，也决定了是否要对他们的亲属进行筛选。 进一步研究发现，50% 以上的成人 ACC 患者的肿瘤组织中 TP53 基因发生体细胞突变，或者发生 TP53 基因位点杂合子丢失，而发生 TP53 突变的肾上腺肿瘤和侵袭性表型相关。最近的一项研究表明，3.2% 的 ACCs 患者病因和错配修复基因发生种系突变有关，这个基因的突变是 Lynch 综合征致病基因之一。 研究基因表达谱有助于进一步了解 ACC 发病的分子机制。转录基因组的数据无监督聚类分析可以鉴别出预后不一样的患者。此外，DL7 和 PINK1 基因的表达有助于鉴别肾上腺皮质肿瘤的良恶性。 BUB1 基因和 PINK1 基因联合检测有助于对 ACC 进行亚组分型，不同亚组预后有很大的差异。

米托坦：作用机制、药代动力学和给药方案 像一些辅助治疗或者终末期 ACC 患者中描述的那样，米托坦是 ACC 目前药物治疗的基石。每片 500mg。最近数据显示米托坦作用机制可能它导致呼吸链下调有关，不过导致这些变化的通路还是不明确，即便采用高通量基因表达技术，比如基因微序列和蛋白质组学。 缺乏作用机理和药代动力学的数据。

在 FIRM-ACT 研究中，其中有一项就是研究两种不同给药方案的米托坦剂量和血清浓度的相关性。 比较令人奇怪的是，大剂量的给药并没有使血清米托坦浓度产生明显差异，而且大剂量给药后副作用也很小。只有在没有接受过细胞毒类药物联合治疗的患者中，才能给药高剂量的米托坦治疗。由于人类米托坦酶代谢的差异从而导致血药浓度的个体变异，尽管这是第一个显示可能和 CYPB26 相关的证据。 其它几个研究也显示，如果要发挥临床作用，米托坦浓度要达到 14mg/L，而且要强制性的规律给药。

最近研究表明米托坦通过细胞色素 P450 3A4 发挥作用。P450 3A4 在 ACC 患者治疗中具有重要影响，因为米托坦是最强的 P450 3A4 诱导剂之一，和米托坦合用能够降低很多药物的血药浓度(但不包括甾体类药物、降压药和抗生素)。 米托坦毒性强，需要有经验的内科医生进行严密监测。在一些队列研究中对米托坦治疗的不良反应时间进行了系统的评估。然而，头晕眼花等其它一些中枢神经系统症状非常常见，事实上，很多患者都会出现胃肠道症状，需要积极处理，根据个体情况可以予以止吐药或者洛哌丁胺。 尽管 3/4 级的毒性事件很少发生，但是个别患者也出现过一些危及生命的并发症，比如粒细胞缺乏和肝衰竭。此外，有很多患者出现肾上腺功能不足的症状，这种情况可以用高剂量的氢化可的松替代治疗。 尚不明确的领域：靶向治疗和米托坦给药方案 • 哪些分子靶向治疗的药物联合治疗 ACC 时作用最强? • 尽管米托坦可以诱导 CYP3A4 酶的活性，但是还有哪种药物仍然可以和其联合应用? • 有没有其它方案可以降低米托坦诱导的 CYP3A4 酶活性? 展望 尽管对于 ACC 的发病机制有了一定的了解，但是促进 ACC 发生和发展的突变基因还未完全明确，这些是制定更好的治疗方案的关键因素。国际上一直致力于分子机制的研究，包括对大量的 ACC 患者进行基因组测序。尿皮质醇是一个可靠的预后指标，不过它的价值还需要在大规模、前瞻性、多中心研究中的得以证实。 至于外科手术，需要进行随机对照研究进行评估哪种手术方案最佳。我们期待 ADIUVO 研究能够明确米托坦联合治疗 ACC 的方案的价值。更好地了解米托坦的分子机制迫在眉睫，不仅能够帮助对个体治疗的反应进行预测，也是研究毒性更低的药物的必要条件。尽管靶向治疗 ACC 的结果不如人意，但是究其原因可能和之前或者联用米托坦相关，在一些难治性患者中可以作为辅助补充治疗。 IGF-1 信号肽抑制剂显示出潜在的治疗作用，但是可能需要和其它药物联合才能发挥一定的作用。此外，早期靶向治疗可能会改善预后，前提是这些靶向治疗的药物对后续细胞毒性药物的作用没有影响。目前我们还有一项干预性研究正在进行。ENSAT 和 FIRM-ACT 发起的国际性研究共同来挑战这一可怕的疾病，毋庸置疑这项研究为未来的研究奠定了基础。

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