Secura Bio 在美国撤回杜韦利西布（Duvelisib） 复发/难治性滤泡性淋巴瘤适应症

　　Secura Bio, Inc. 已决定自愿撤回杜韦利西布(Copiktra) 的适应症，该适应症用于至少接受过 2 次既往全身治疗的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者。1

　　FDA 于 2018 年 9 月根据 DUO 3 期试验 (NCT02004522) 和DYNAMO 2 期试验 (NCT01882803)。

　　DUO 的结果显示，在先前接受过至少 2 线治疗的复发/难治性 CLL/SLL 患者中，与 ofatumumab(Arzerra)相比，杜韦利西布使疾病进展或死亡的风险降低了 60%。研究组的中位无进展生存期 (PFS) 为 16.4 个月，而对照组为 9.1 个月(HR，0.40)。Duvelisib 的 ORR 为 78%，而奥法木单抗为 39%。

　　来自 DYNAMO 的数据表明，该药物在滤泡性淋巴瘤患者中引起了 42%(95% CI，31%-54%)的总体反应率(ORR)。反应持续时间从 0 个月到 41.9 个月不等;43% 的患者在 6 个月时保持反应，17% 在 12 个月时继续反应。 2

　　滤泡性淋巴瘤的适应症要求产品需要额外的验证性试验才能获得完全批准。

　　Secura Bio 对杜韦利西布进行了战略评估，随后咨询了监管机构以讨论适应症。该公司决定，美国目前的滤泡性淋巴瘤治疗模式，以及 杜韦利西布在该疾病中的物流、成本和上市后要求的时间安排不再值得。

　　“Secura Bio 已确定，在 T 细胞淋巴瘤的新应用中，未来努力和资源的更谨慎应用，初始数据似乎令人鼓舞，”该公司在一份新闻稿中表示。“该公司期待与 FDA 合作并获得有关适当监管和临床计划的指导。”

　　开放标签、多中心、3 期 DUO 试验招募了 319 名 CLL(n = 312)或 SLL(n = 7)患者，这些患者之前至少接受过 1 次治疗。2 为了符合入选条件，患者需要有肝转氨酶≤正常上限(ULN)的3倍，总胆红素≤ULN的1.5倍，血清肌酐≤ULN的2倍。之前在 6 个月内接受过自体移植或同种异体移植，或者之前接触过 PI3K 抑制剂或 BTK 抑制剂的人被排除在外。

　　研究参与者以 1:1 的比例随机接受剂量为 25 mg 的杜韦利西布，每日两次直至疾病进展或无法耐受的毒性或奥法木单抗治疗 7 个周期。对照组中的患者以 300 毫克的初始剂量接受奥法木单抗，1 周后每周 2000 毫克，共 7 剂，然后每周 2000 毫克，共 4 剂。

　　在一个患者子集中，95 名接受杜韦利西布和 101 名接受 ofatumumab，中位年龄为 69 岁(范围，40-90)，59% 为男性，88% 的 ECOG 体能状态为 0 或 1。此外， 46% 的患者以前接受过 2 条先前的治疗，54% 的患者接受过 3 条先前的治疗。52% 的患者在基线时至少有 1 个 5 cm 或更大的肿瘤，22% 的患者的肿瘤具有 17p 缺失。

　　每个独立审查委员会的主要疗效终点集中在 PFS 和 ORR。

　　研究组的患者对杜韦利西布的中位暴露时间为 13 个月(范围，0.2-37)。80% 的患者接受了至少 6 个月的药物治疗，52% 的患者接受了至少 1 年的药物治疗。对照组的中位药物暴露时间为 5 个月(范围 < 0.1-6)。

　　试验的安全性分析着眼于整个研究人群，其中包括 313 名接受治疗的患者;在这些患者中，158 人接受了杜韦利西布，155 人接受了 ofatumumab。使用杜韦利西布报告的最常见副作用包括腹泻或结肠炎、中性粒细胞减少症、发热、上呼吸道感染、肺炎、皮疹、疲劳、恶心、贫血和咳嗽，占 20% 或更多患者报告。

　　接受杜韦利西布的患者中有 12% 出现了致命的不良反应，而接受奥法木单抗的患者中这一比例为 12%。接受杜韦利西布治疗的患者中有 73% 出现了严重的不良反应;这些患者中有 38% 经历了感染，23% 报告了腹泻或结肠炎。

　　由于毒性，研究组中有 29% 的患者需要减少剂量。此外，36% 的患者停止了杜韦利西布治疗，主要是因为腹泻或结肠炎、感染和皮疹。

　　单臂、多中心 DYNAMO 试验招募了先前接受过治疗的滤泡性淋巴瘤患者，这些患者对利妥昔单抗 (Rituxan) 以及化学疗法或放射免疫疗法均无效。患有 3b 级滤泡性淋巴瘤、大细胞转化或先前接受同种异体移植或先前暴露于 PI3K 或 BTK 抑制剂的患者被排除在外。

　　研究参与者每天服用两次 25 毫克的杜韦利西布(n = 83)。这些患者的中位年龄为 64 岁(范围，30-82 岁)，68% 为男性，37% 在基线时患有大块病。此外，接受的先前治疗线的中位数为 3(范围，1-10)，并且 94% 对他们的最后一次治疗无效。81% 的患者对 2 种或更多以前的治疗方法无效。此外，93% 的患者的 ECOG 体能状态为 0 或 1。

　　接受杜韦利西布的参与者的中位暴露时间为 5 个月(范围，0.4-24);41% 的患者接受了至少 6 个月的药物治疗，10% 的患者接受了至少 1 年的治疗。

　　在 96 名接受杜韦利西布的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者中评估了安全性;这些患者被纳入 442 名患者的安全性分析。58% 的患者报告了严重毒性，包括腹泻或结肠炎、肺炎、肾功能不全、皮疹和败血症。

　　最常见的毒性包括腹泻或结肠炎、恶心、疲劳、肌肉骨骼疼痛、皮疹、中性粒细胞减少、咳嗽、贫血、发热、头痛、粘膜炎、腹痛、呕吐、转氨酶升高和血小板减少。

　　29% 的患者因毒性而停止使用杜韦利西布 治疗，这最常见的原因是腹泻或结肠炎和皮疹。由于不良反应，23% 的患者需要减少剂量。

　　根据 Secura Bio, Inc. 的说法，撤回申请的决定与该药物的安全性和有效性变化无关。该决定仅影响该药物在美国治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤的适应症，不影响其他批准的适应症该药物在美国和其他国家/地区，包括用于复发或难治性 SLL 或至少接受过 2 次先前治疗后的 SLL 成人患者。

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