MRD 指导的治疗代表 CLL 的未来

　　微小残留病 (MRD) 已成为指导慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者治疗决策的重要预后因素。研究人员正在使用 MRD 作为无进展生存 (PFS) 的代理来评估伊布替尼(Imbruvica) 加维奈托克 (Venclexta) 研究以及 CD19 定向 CAR T 细胞疗法研究的疗效。

　　“MRD 结果与 PFS 相关，因此它可以预测患者在有限持续时间治疗中的表现，”Wierda 说。“[患者] 接受了一个疗程，[实现] 缓解，[当] 停止治疗时，他们的 MRD 状态与 PFS 和总生存率明显相关。[这] 为我们提供了一个预测固定时间治疗患者结果的工具。”

       能否讨论 CAPTIVATE 的基本原理，它在 CLL 患者中评估了依鲁替尼和维奈托克的固定疗程方案？

　　CAPTIVATE 研究有 2 个队列。有一个 MRD 队列，我们​​之前已经报道过。该队列的主要终点是观察在随机接受持续依鲁替尼单药或安慰剂治疗的患者中，已确认为检测不到 MRD 的患者的 1 年无病生存期 [DFS]。

　　我在 iwCLL(慢性淋巴细胞白血病国际研讨会)上的演讲是针对固定时间的队列进行的。该队列中的所有 159 名患者都接受了相同的治疗，以前未接受过治疗，年龄不超过 70 岁。[这些患者] 接受了 3 个月的单药依鲁替尼治疗，随后是 12 个周期的依鲁替尼和维奈托克联合治疗。该队列的主要终点是评估完全缓解 [CR] 率，包括联合治疗结束时完全恢复的 CR。[我们还想]证明 [CR 率] 高于我们对化学免疫疗法方案的预期，例如氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗，其 CR 率为 40%。

　　在这次数据的再一次展示中，我们报告了这组患者的 CR 率为 54% [in]。正如 MRD 队列所报告的那样，在该队列中，这些患者中有相当多的人达到了无法检测到的 MRD 状态。依鲁替尼单药治疗 3 个周期的铅可降低肿瘤溶解综合征 [TLS] 的风险。[此外，] 如果他们没有接受 3 个周期的单药依鲁替尼，则需要入院的患者百分比显着降低。这是一种耐受性良好的组合，与使用单药依鲁替尼或使用维奈托克进行固定疗程治疗相比，我们没有看到该组合的毒性有任何增加。这些患者正在经历深度许可，到目前为止，他们中的大多数人都享受着很长的缓解期。

       这些发现的临床意义是什么？是否有任何下一步计划？

　　有两种策略可以用于靶向治疗。一种是采用维持型策略的持续治疗。另一种方法是固定持续时间或有限持续时间的治疗，目的是让患者进入深度缓解状态并且无法检测到 MRD 状态。[这] 与更长的 PFS 相关。

　　就疗法的发展而言，至少在我们的计划中，我们大多数人都在考虑将固定时间治疗作为开发治愈性疗法的途径。这是一项大型国际多中心试验，证明了靶向治疗和无化疗治疗相结合的可行性和活性。[此外，] 它表现出高反应率，预期长期缓解。继续工作 [将] 针对其他新组合，治疗目标是增加 [具有] 检测不到 MRD 的患者比例。因此，这是制定治疗策略的途径。

       继续进行 TRANSCEND CLL 004 研究，该试验有什么重要意义？结果如何？

　　TRANSCEND CLL 004是 liso-cel [lisocabtagene maraleucel; 的 1/2 期试验;Breyanzi]，一种针对复发性或难治性 CLL 患者的 CD19 定向 CAR [嵌合抗原受体] T 细胞策略。目前，该试验有 3 个队列可供注册。一个是单一疗法队列，希望之城的医学博士 Tonya Siddiqi 之前曾报道过。第二个是研究 liso-cel 加依鲁替尼的组合队列，第三个是最近刚刚开放的队列，正在检查 liso-cel 和维奈托克的组合。我今年在 iwCLL 上所做的报告是对伊布替尼加 liso-cel 队列的再演一次。

　　[这种组合]的基本原理来自该国几个中心所做的工作。[这项工作已经]证明 [表明] 加入依鲁替尼可能会减少不良反应 [AE] 和毒性严重程度，并且与 CD19 导向的 CAR-T 细胞单一疗法相比，该组合的活性增加。

　　本报告中有 2 个剂量水平。依鲁替尼是标准剂量。在患者入组时开始使用依鲁替尼进行治疗，通过单采和收集以及细胞生产，然后在 CAR T 细胞输注后持续 90 天。本次试验中给予了两种剂量水平的 liso-cel;五千万或一亿。这种组合向前推进的剂量为1亿，单药治疗组选择了相同的剂量。

　　[低剂量]队列中有23名患者入组，高剂量[队列]中有19名患者。3 级或更高级别的细胞因子释放综合征 [CRS] 的发生率低于 10%，我们在 1 亿剂量水平上没有看到任何 3 级或更高级别的 CRS 事件。

　　3 级或更高级别神经毒性的发生率为 22%，并且可以用类固醇或托珠单抗 [Actemra] 控制。我们证明了该队列中组合的耐受性，以及具有高反应率的活动。63% [的患者] 是完全反应者，大约 90% 的患者在骨髓中具有检测不到 MRD 的状态。

　　[该方案证明]在复发和难治性患者群体中具有特别显着的活性，因此我们对这一策略充满热情。CD19 导向的 CAR-T 疗法提供了我们目前工具箱中没有的东西来管理 CLL 患者。目前，它已在难治性疾病中显示出活性，希望随着我们获得更多经验，我们将在 CLL 患者的治疗算法中更早地将其移动。TRANSCEND 研究仍在联合队列中招募患者。

       关于 MRD 和 CLL 的主要更新是什么？未来我们可以期待什么？

　　我们已经有 MRD，并进行了 MRD 研究，很多年了，从化学免疫疗法开始，现在是靶向治疗。使我们回到讨论中的靶向治疗是维奈托克。使用 维奈托克，我们实现了非常非常深的缓解，并且我们的组合策略取得了非常好的结果。

　　[现在的问题是] 该测试将如何用于指导治疗。我们需要制定利用 MRD 状态指导治疗的策略和临床试验。如果我们在我们认为有必要的时间点未达到 MRD 检测不到的状态，这可能会指导治疗持续时间或转换治疗。展望未来，我期待使用 MRD 来指导 CLL 患者的治疗，并最终作为一种工具来帮助我们的患者开发治愈性疗法。

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