杜韦利西布 (Duvelisib )和 Romidepsin 在 R/R PTCL 中的活性

　　根据 2021 年提交的 1 期试验 (NCT02783625) 剂量扩展阶段的最终结果，杜韦利西布 (Copiktra) 加罗米地辛 (Istodax; DR) 在复发/外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 患者中具有高活性水平ASH年会和博览会。

　　接受最大耐受剂量 (MTD) DR 治疗的复发/难治性 PTCL 患者(n = 48)的疗效可评估患者的总体缓解率(ORR)为 56%，其中 21 名(44%)患者完全缓解(CR) )。该组合还被证明对复发/难治性皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL) 患者有效;在 9 名可评估疗效的患者中，ORR 为 44%。在 PTCL 和 CTCL 队列中，中位无进展生存期 (PFS) 分别为 6.8 个月(95% CI，4.0-未达到 [NR])和 5.3 个月(95% CI，2.8-NR)。1

　　纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家 Steven Horwitz 医学博士说：“与相同剂量的杜韦利西布的 1 期研究相比，在杜韦利西布中添加罗米地辛是可行的，并且导致 3/4 级转氨炎的发生率较低。 ， 纽约。“高 CR 率和频繁桥接同种异体移植支持 DR 对复发/难治性 PTCL 患者的价值。”

　　该试验采用平行 3 加 3 设计，A 组患者(n = 59)接受 DR，B 组患者在剂量递增阶段接受杜韦利西布加硼替佐米(Velcade)。在 MTD 的剂量扩展阶段之前，10 名患者接受了单药杜韦利西布的导入周期。DR 的 MTD 先前确定为静脉注射罗米地辛 10 mg/m2 加 75 mg 口服杜韦利西布，每天两次。

　　该试验的主要终点是定义 MTD 并表征 DR 和杜韦利西布加硼替佐米的安全性和毒性。次要目标包括 MTD 的 ORR、CR 率、部分缓解率、缓解时间、缓解持续时间和无事件生存率。探索性终点是反应与先前治疗和组织收集的相关性，以获得反应或治疗抵抗的进一步相关预测因子。

　　PTCL 扩展队列的目的是表明 DR 比单药罗米地辛更有效。在一项 2 期研究 (NCT00426764) 中，罗米地辛治疗使 130 名复发/难治性 PTCL 患者的 ORR 为 25% (CI 17.6%-32.4%)。2 1 期试验中 DR 的目标 ORR 为 50%在加/减 15% 以内，置信区间为 35%-65%。

　　在 MTD 时接受联合治疗的患者(n = 59)的中位年龄为 64 岁(范围，20-81 岁)，主要是男性 (66%) 和白人 (80%)。先前治疗线的中位数为 3(范围，1-16)。19% 之前接受过移植，其中 15% 之前接受过自体干细胞移植，3% 之前接受过同种异体干细胞移植。

　　常见的 PTCL 亚型包括未另行指定的 PTCL (PTCL NOS;n = 17)、血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 (AITL;n = 18) 和间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL;n = 3)。5 名 CTCL 患者患有蕈样真菌病，4 名患者患有 Sezary 综合征。

　　接受联合治疗的 PTCL NOS 患者的 ORR 为 47%，包括 5 (29%) 次 CR。AITL 患者的 ORR 为 71%，CR 率为 65%。值得注意的是，ALCL 亚组的 ORR 为 100%，CR 率为 67%。蕈样真菌病患者的 ORR 为 40%，Sezary 综合征患者的 ORR 为 50%。

　　在 14 名先前接受移植的患者中，中位 PFS 为 NR(95% CI，12.7-NR)。这些患者的中位年龄为 57 岁(范围，20-69 岁)，之前接受过 2 次治疗(范围，1-5 岁)的中位年龄为男性(71%)。

　　在安全性方面，在 MTD 治疗的所有患者中，3/4 级转氨酶的发生率为 14%，在单药导入周期开始的患者中为 40%(n = 10)，在开始接受治疗的患者中为 8% MTD 时的 DR (n = 49)。在 MTD 时开始使用该组合的患者的其他常见 3/4 级不良事件包括中性粒细胞计数减少(39%)、腹泻和感染(均为 12%)、血小板计数减少(10%)和皮疹(8%)。

　　生物标志物分析显示，TET2、LOF、RHOA和VAV1突变与接受 DR 治疗的 PTCL 患者的反应相关，而TP53突变与无反应相关。患者TET2(N = 16)，RHOA(N = 3)，和VAV1(N = 2)的突变分别达到88%，100%，和100%ORRs。没有TP53患者当用组合治疗时，突变经历了反应。研究人员还注意到，PI3K 信号转导的转录特征从基线到治疗结束在反应者中下降，但在无反应者中没有，这表明 PI3K 信号在治疗进展时仍然失活。

　　“TET2突变似乎可以预测反应，而TP53突变仅见于 PTCL 的无反应者，而不是 CTCL，”Horwitz 说。“初步发现 [也] 显示了与 T 滤泡辅助细胞生物学相关的反应。”

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