洛普替尼（Repotrectinib ）在 NTRK+ 实体瘤的扩展队列中显示出疗效

　　评估洛普替尼的 1/2 期 TRIDENT-1 试验 (NCT03093116) 的更新结果显示，在扩展队列中对神经营养性酪氨酸受体激酶 (NTRK) 融合阳性晚期实体瘤患者有效。结果在美国癌症研究协会-国家癌症研究所-欧洲癌症研究和治疗组织分子靶标和癌症治疗虚拟国际会议上公布。1

　　TRIDENT-1 是一项正在进行的注册试验，观察洛普替尼在几个队列中的作用。更新的结果试图确定另外 2 个队列的疗效：EXP-5(n=55)和 EXP-6(n=40)。

　　“尽管第一代 TRK 抑制剂如 entrectinib [Rozlytrek] 或 larotrectinib [Vitrakvi] 具有疗效，但仍可能发生 NTRK 耐药突变，”法国维勒瑞夫 Institut Gustave Roussy 医学博士、医学博士 Benjamin Besse 说。2-5

　　Besse 展示了 TRIDENT-1 扩展队列的初步疗效结果：EXP-5，TRK 抑制剂 (TKI) 天真患者，EXP-6，用 TRK TKI 预处理的患者。在这些患者中，37 名(EXP-5 = 15;EXP-6 = 22)被确定为可评估的。主要终点是确认的总体反应率(cORR)。从第 1 阶段开始，EXP-5 中包括 2 名患者，EXP-6 中包括 1 名患者。

　　在未接受过 NTRK TKI 的 17 名患者中，cORR 为 41%(95% CI，18%-67%)。在未接受过 NTRK TKI 的 17 名患者中，cORR 为 41%(95% CI，18%-67%)。中位反应持续时间 (DOR) 为 7.0 个月(范围，1.9-7.4)。EXP-5 中的三名患者在第一次 CT 扫描时癌症减少了 20%，正在等待确认性 CT 扫描。

　　在 EXP-6 中，患者的 cORR 为 43%(95% CI，23%-66%)，中位 DOR 为 10.0 个月(范围，1.9-15.1)。

　　EXP-5 队列的治疗持续时间为 0.9 至 30.7 个月。71% 的患者仍在接受治疗。在显示出确认反应的 7 名患者中，100% 正在接受治疗。EXP-6 队列的治疗持续时间从 0.6 个月到 20.8 个月不等。在该队列的 23 名患者中，39% 仍在接受治疗。在出现确认反应的 10 名患者中，60% 仍在接受治疗。

　　EXP-6 中 56% 的患者发生了耐药突变(n = 13)。这些患者的 cORR 为 54%(95% C，25%-81%)，DOR 为 7.0 个月(1.9-13.7)。

　　对于要考虑加入两个扩展队列的患者，必须通过下一代测序面板在本地检测 NTRK 融合。在预处理队列中的患者中，50% 接受了 entrectinib，50% 接受了 larotrectinib。在 EXP-5 中接受过先前全身治疗的患者中位数为 1 对 EXP-6 中的 2。在 EXP-6 中，59.1% 发生了耐药突变。在 EXP-5 中 20% 的患者和 EXP-6 中 18.2% 的患者中观察到脑转移。EXP-5 患者的中位年龄为 60.0 岁(范围，33-80)，EXP-6 患者的中位年龄为 54.5 岁(范围，23-81)。Besse 补充说，性能状态 (PS) 0 和 PS1 之间有很好的平衡。

　　两个队列都显示出多种肿瘤类型。EXP-5 中的患者有 7 种类型的肿瘤，其中大多数 (53.3%) 是非小细胞肺癌 (NSCLC)。Besse 重点介绍了 1 名对 TRK 抑制剂高度敏感的唾液腺癌患者。EXP-6 队列中的患者有 11 种肿瘤类型，其中唾液腺癌 (22.7%)、NSCLC (18.2%) 和肉瘤 (18.2%) 最为普遍。

　　Besse 评论了 repotrectinib 在所有队列中的安全性，共有 301 名患者，称该药物在 TRIDENT-1 中总体耐受性良好。大多数治疗相关的不良事件 (TRAE) 为 1 级或 2 级。最常报告的治疗中出现的 AE (TEAE) 是 60% 的病例中的低度头晕。76% 报告的头晕为 1 级，4% 的患者报告在没有头晕的情况下出现共济失调。头晕和共济失调均未导致治疗中断。研究人员观察到由于 TEAE 导致的药物减少和停药：27% 的患者剂量减少，11% 的 TEAE 患者停药。Besse 强调，TEAE 可能与 repotrectinib 相关，也可能不相关。报告了 1 例 5 级毒性(呼吸困难)，但与 repotrectinib 无关。

　　洛普替尼是下一代 ROS1/TRK TKI，在存在突变的情况下结合在 ATP 口袋内。

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